十月作為結(jié)腸癌宣傳月(Colon Cancer Awareness Month)而受到人們的關(guān)注。結(jié)腸癌是全球最常見的消化系統(tǒng)癌癥之一。除了手術(shù)、化療和放療等結(jié)直腸癌的常規(guī)治療方法外，免疫治療在過去幾年中也得到了認(rèn)可。免疫檢查點(diǎn)抑制劑,如細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)抑制劑和程序性細(xì)胞死亡配體1 (PD-L1)抑制劑正在作為有前景的免疫治療選擇。然而，由于影響生存和無進(jìn)展率的各種因素，免疫療法應(yīng)用仍然非常有限。此外，其療效僅限于一小部分患者，并伴有副作用和耐藥機(jī)制的發(fā)展。在本文中，小編調(diào)查了過去10年來結(jié)腸癌免疫治療的生存率和無進(jìn)展率。同時(shí)對來自各種臨床試驗(yàn)和研究的文獻(xiàn)進(jìn)行了回顧，幫助大家更好地理解與評估免疫治療在結(jié)直腸癌治療中的作用。 

結(jié)腸癌的的定義

結(jié)腸癌，也被稱為結(jié)直腸癌(CRC)，是一種影響結(jié)腸或直腸的癌癥，兩者都是大腸的組成部分。通常，它起源于小腸內(nèi)層形成的息肉，隨著時(shí)間的推移有可能發(fā)展成癌癥。在全球最常見的癌癥中，結(jié)腸癌有幾種類型，其中腺癌最常見，占病例的95%以上。結(jié)腸癌的確切病因通常尚不清楚，但各種危險(xiǎn)因素可增加其發(fā)生的可能性。 

結(jié)腸癌的易感因素

一個(gè)突出的危險(xiǎn)因素是年齡，因?yàn)榻Y(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而增加，大多數(shù)病例發(fā)生在50歲以上的人中。然而，結(jié)腸癌可以影響任何年齡的人。那些有結(jié)腸癌家族史和某些遺傳疾病如Lynch綜合征和家族性腺瘤性息肉病(FAP)的人也有更高的患病風(fēng)險(xiǎn)。此外，癌前息肉病史或先前的結(jié)腸癌或腸癌病例也會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)。慢性結(jié)腸炎癥性疾病，如潰瘍或克羅恩病，也與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。生活方式的選擇也起著重要作用，攝入大量紅肉、低纖維攝入、缺乏體育活動(dòng)、肥胖、吸煙和過量飲酒等習(xí)慣都會(huì)促進(jìn)結(jié)腸癌的發(fā)生。 

主要免疫療法在結(jié)腸癌治療中的作用

各種類型的免疫療法已被確定用于治療結(jié)腸癌，因?yàn)樗且环N利用人體免疫系統(tǒng)識別和攻擊癌細(xì)胞的創(chuàng)新方法。免疫治療在結(jié)腸癌治療中的作用機(jī)制和作用可以解釋如下。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑

CRC領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑是2017年批準(zhǔn)了免疫檢查點(diǎn)療法用于錯(cuò)配修復(fù)(dMMR)缺陷或微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)高和突變負(fù)荷高的癌癥。然而，目前的免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)對具有完整錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair, pMMR)、微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite-stable, MSS)或低微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI-L)的癌細(xì)胞的有效性有限。這種對免疫反應(yīng)的抵抗被認(rèn)為與腫瘤突變負(fù)荷低和免疫細(xì)胞浸潤不足有關(guān)。2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?wù)J可了免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，如程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (PD-1)和CTLA-4，以及它們在癌癥免疫學(xué)中的意義。

細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)配體結(jié)合

調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞和初始T淋巴細(xì)胞都含有膜糖蛋白CTLA-4，它與CD28結(jié)合在APCs上相同的B7配體。然而，在抗原刺激TCR后，產(chǎn)生CTLA-4，并且與B7分子的親和力高于與CD28的親和力。靶向CTLA-4的藥物在有MSI和dMMR的CRC腫瘤中顯示出良好結(jié)局。約15%的散發(fā)性crc存在DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷，mmr缺陷crc患者的分期校正生存期優(yōu)于mmr正常crc患者。MMR狀態(tài)的改變可導(dǎo)致MSI，導(dǎo)致微衛(wèi)星長度的變化。

程序性細(xì)胞死亡1 (PD-1)途徑

PD-1與兩種配體PD-L1和PD-L2相互作用，這兩種配體存在于活化的淋巴細(xì)胞、外周組織和器官的細(xì)胞表面，在更大程度上，還存在于腫瘤細(xì)胞。這些配體也表達(dá)于樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。當(dāng)T細(xì)胞表達(dá)PD-1時(shí)，它們會(huì)變得精疲力竭，失去執(zhí)行效應(yīng)功能的能力。第一種證明對mmr缺陷型CRC有效的PD-1阻滯劑是人源化IgG4抗體帕博利珠單抗。該藥物于2017年獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療轉(zhuǎn)移性CRC (mCRC)。根據(jù)KEYNOTE-016研究，帕博利珠單抗成功治療了dMMR CRC，但未成功治療pMMR CRC，并且僅在MSI-H CRC患者中觀察到抗癌活性。KEYNOTE-164研究評估了帕博利珠單抗治療MSI-H mCRC患者的結(jié)果，結(jié)果令人鼓舞。雖然黑色素瘤患者對帕博利珠單抗和伊匹單抗聯(lián)合治療的應(yīng)答良好，但目前沒有足夠的數(shù)據(jù)支持其用于CRC。2017年，F(xiàn)DA根據(jù)checkmate-142試驗(yàn)批準(zhǔn)納武利尤單抗(nivolumab)用于治療dMMR或MSI-H mCRC，這是另一種基于人源化單克隆免疫球蛋白G4 (IgG4)的PD-1抗體。在其他研究中，納武利尤單抗和CTLA-4抑制劑伊匹單抗也被聯(lián)合使用。

結(jié)腸癌和直腸癌免疫治療的生存率和無進(jìn)展率

關(guān)于免疫療法用于結(jié)腸腺癌的數(shù)據(jù)似乎缺乏。因此，以下研究與免疫療法在結(jié)腸癌中的應(yīng)用相關(guān)。常用的藥物是帕博利珠單抗、納武利尤單抗和瑞戈非尼。Andre等比較了帕博利珠單抗和化療在微衛(wèi)星高度晚期結(jié)腸癌中的療效。帕博利珠單抗組12個(gè)月和24個(gè)月的估計(jì)生存率和無進(jìn)展生存率分別為55.3% (95% CI: 47.0 ~ 62.9)和48.3% (95% CI: 39.9 ~ 56.2)，化療組分別為37.3% (95% CI: 29.0 ~ 45.5)和18.6% (95% CI: 12.1 ~ 26.3)。

2期Checkmate 142研究旨在評估MSI mCRC患者的疾病進(jìn)展率，作為該研究的一部分，納武利尤單抗給藥每2周給藥1次，同時(shí)小劑量伊匹單抗每6周給藥1次。在至少24.2個(gè)月的隨訪期間，未達(dá)到中位無進(jìn)展生存期和中位總生存期(24個(gè)月生存率分別為74%和79%)。然而，無論基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和腫瘤特征(包括BRAF或KRAS突變狀態(tài))如何，患者均達(dá)到了臨床緩解。

一項(xiàng)使用瑞戈非尼治療mCRC的多中心回顧性隊(duì)列研究比較了瑞戈非尼與單藥治療和化療的生存率和PFS率。meta分析結(jié)果顯示，與化療或單藥治療相比，瑞戈非尼治療的PFS平均為2.43個(gè)月(95% CI: 2.17 ~ 2.83)， OS平均為12.2個(gè)月(95% CI: 10.2 ~ 13.6);免疫治療組PFS顯著優(yōu)于單藥治療組(3.5個(gè)月對2.2個(gè)月，HR = 0.65;95% ci: 0.43 ~ 0.99;P = 0.043)。然而，兩組的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(11.8個(gè)月對8.4個(gè)月;P = 0.37)。盡管化療組的PFS并未顯著超過單藥治療組(2.2個(gè)月對2.2個(gè)月;p = 0.25，化療組的OS顯著長于單藥治療組(15.9個(gè)月對8.4個(gè)月，HR = 0.57;95% ci: 0.34 ~ 0.95;P = 0.032)。

瑞戈非尼起始劑量為120 mg的患者較80 mg的患者有更長的PFS和OS (PFS:平均PFS: 3.7個(gè)月vs. 2.0個(gè)月;Hr = 0.52;95% ci: 0.38 ~ 0.71;p & lt; 0.001;OS:平均OS: 13.4 m vs. 10.2 m;Hr = 0.59;95% ci: 0.41 ~ 0.86;P = 0.005)。與末次給藥劑量≤80 mg組相比，末次給藥劑量120 mg組患者的PFS更長(PFS: HR = 0.61;95% ci: 0.38 ~ 0.99;P = 0.045;平均PFS: 5.0 m對2.3 m;Os: hr = 0.35;95% ci: 0.18 ~ 0.70;P = 0.003;平均OS: UR[不可及]vs. 10.9 )。

影響結(jié)腸癌免疫治療反應(yīng)的因素

免疫治療(尤其是ici)的引入為腫瘤學(xué)帶來了范式轉(zhuǎn)變，提供了一種開創(chuàng)性的治療方案。然而，結(jié)腸癌免疫治療的有效性受到幾個(gè)顯著影響治療結(jié)果的因素的影響。了解這些因素對于優(yōu)化患者選擇和制定策略以增強(qiáng)結(jié)腸癌免疫治療的反應(yīng)至關(guān)重要，最終改善治療效果和患者結(jié)局。

腫瘤微環(huán)境

腫瘤微環(huán)境在調(diào)節(jié)免疫治療反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。腫瘤突變負(fù)荷、免疫細(xì)胞浸潤和免疫抑制細(xì)胞的存在等因素影響治療效果。高突變負(fù)荷和免疫細(xì)胞浸潤增加的腫瘤往往對免疫治療有更好的應(yīng)答。

微衛(wèi)星不穩(wěn)定

MSI以DNA錯(cuò)配修復(fù)(dMMR)受損為特征，代表了一種獨(dú)特的腫瘤表型。MSI在大約5%的mCRC中被發(fā)現(xiàn)，而在局限性CRC中其患病率增加到10%-18%。這種表型與高腫瘤突變負(fù)荷相關(guān)，從而產(chǎn)生免疫原性新抗原。因此，MSI已成為有效ici的重要預(yù)測生物標(biāo)志物。

免疫檢查點(diǎn)表達(dá)

免疫檢查點(diǎn)分子，如PD-1及其配體PD-L1和細(xì)胞毒性t淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (CTLA-4)可調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，并可作為免疫治療的靶點(diǎn)。這些免疫檢查點(diǎn)分子高表達(dá)的腫瘤往往對PD-1/PD-L1和CTLA-4抑制劑表現(xiàn)出更好的應(yīng)答。

腸道微生物組

腸道菌群因其在調(diào)節(jié)全身免疫反應(yīng)中的作用而日益受到關(guān)注。最近的證據(jù)表明，特定的細(xì)菌種類及其代謝產(chǎn)物可以影響免疫治療的反應(yīng)。某些腸道細(xì)菌與免疫治療療效增強(qiáng)相關(guān)，而其他細(xì)菌可能阻礙治療結(jié)局。調(diào)節(jié)腸道微生物群可能是改善結(jié)腸癌免疫治療反應(yīng)的潛在策略。

其他因素

其他因素，如患者特征(如年齡、性別)、腫瘤異質(zhì)性和遺傳變異，也可能影響結(jié)腸癌的免疫治療應(yīng)答。需要進(jìn)一步的研究來闡明它們的精確影響和作為預(yù)測性生物標(biāo)志物的潛力。

結(jié)腸癌免疫治療的臨床意義

免疫治療使結(jié)腸癌的治療發(fā)生了革命性的變化，為結(jié)腸癌患者帶來了新的希望。將免疫治療與化療、靶向藥物或其他免疫治療相結(jié)合已成為結(jié)腸癌治療的一個(gè)有前景的方向。這些聯(lián)合用藥可改善結(jié)局，并克服在單藥免疫療法中觀察到的耐藥。生物標(biāo)志物的識別對于識別可能對免疫治療有應(yīng)答的患者至關(guān)重要。開發(fā)預(yù)測性和預(yù)后標(biāo)志物將作為患者分層的工具。例如，我們已經(jīng)知道腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞水平(TILs)和MSI狀態(tài)等生物標(biāo)志物可預(yù)測結(jié)腸癌患者對免疫治療的應(yīng)答。最近的研究發(fā)現(xiàn)新的免疫檢查點(diǎn)通路如LAG-3和TIGIT是重要的治療靶點(diǎn)。與PD-1和CTLA-4一樣，靶向這些新興免疫檢查點(diǎn)的單克隆抗體正在臨床研究中，用于治療結(jié)腸癌。新輔助和輔助免疫治療的應(yīng)用顯示出增強(qiáng)結(jié)腸癌治療的潛力。術(shù)前給予的新輔助免疫療法的目標(biāo)是縮小腫瘤大小并增強(qiáng)免疫系統(tǒng)清除癌細(xì)胞的能力。 

結(jié)腸癌免疫治療的未來方向與前景展望

CAR-T細(xì)胞療法被認(rèn)為是治療CRC的多種細(xì)胞療法中極具前景的策略。正在進(jìn)行的臨床前和臨床研究廣泛評估了CAR-T細(xì)胞的有效性和安全性，靶向結(jié)直腸癌中多種過表達(dá)的分子靶點(diǎn)。然而，需要指出的是，CAR-T細(xì)胞治療CRC的臨床發(fā)展仍處于早期階段，主要包括I期和I/II期臨床試驗(yàn)。此外，它使用基因修飾的t細(xì)胞來靶向表達(dá)特定抗原類型的癌細(xì)胞。以上是結(jié)腸癌免疫治療眾多研究方向中的一小部分及其臨床意義。深入了解影響結(jié)腸癌免疫治療反應(yīng)的因素將有助于開發(fā)個(gè)性化治療方法。整合分子分析、生物標(biāo)志物和先進(jìn)技術(shù)(如單細(xì)胞測序)將有助于識別可能對免疫治療有應(yīng)答的患者。靶向多個(gè)免疫檢查點(diǎn)、改變腫瘤微環(huán)境和優(yōu)化腸道菌群的聯(lián)合治療有望提高免疫治療的療效。免疫治療是一種很有前景的結(jié)腸癌治療策略，但其療效因患者而異。此外，綜合評估和整合這些因素對于結(jié)腸癌患者的個(gè)性化治療選擇和優(yōu)化免疫治療的療效至關(guān)重要。

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