健康是人生命活動(dòng)的根本，而腸道健康更是其中的重要部分。隨著現(xiàn)代生活方式改變，炎癥性腸病發(fā)病率增加。

炎癥性腸病是一種嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量的疾病。在全球范圍內(nèi)影響數(shù)百萬(wàn)人，發(fā)病率高，給衛(wèi)生保健系統(tǒng)帶來(lái)了沉重負(fù)擔(dān)。

炎癥性腸病的病因

炎癥性腸病的病因尚不明確，可能與腸道免疫反應(yīng)異常有關(guān)。但與其他炎癥性疾病一樣，炎癥性腸病的病因是多因素的，涉及遺傳和環(huán)境因素的參與。

這些病因大多影響腸道菌群組成，說(shuō)明微生物群在炎癥性腸病發(fā)展中發(fā)揮重要作用。

腸道微生物群在維持宿主生理和免疫穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。維持健康的腸道菌群對(duì)免疫平衡至關(guān)重要，多項(xiàng)研究證明，腸道菌群失調(diào)（菌群組成改變）與炎癥性腸病有關(guān)。

炎癥性腸病引起的其他疾病

慢性結(jié)腸炎不及時(shí)治療有可能引起腸穿孔、腸狹窄、大量便血、中毒性腸擴(kuò)張甚至結(jié)腸癌等疾病，不過(guò)結(jié)腸癌的可能性是比較小的。

慢性結(jié)腸炎引起的并發(fā)癥也是比較多的，有可能引起關(guān)節(jié)炎、肝功能障礙、皮膚病變等一系列并發(fā)癥。

近年來(lái)，在健康和疾病中腸道微生物組成，以及通過(guò)使用益生菌調(diào)節(jié)腸道微生物群方面取得了實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。

通過(guò)益生菌或糞菌移植調(diào)節(jié)腸道菌群后，患者的炎癥性腸病緩解，為腸道炎癥疾病的治療開(kāi)辟了新的前景。

了解并關(guān)注腸道健康非常重要。本文帶大家了解慢性腸道炎癥的病因和機(jī)制，重點(diǎn)關(guān)注腸道失調(diào)在這一復(fù)雜疾病的免疫病理學(xué)中的作用。

同時(shí)還介紹了目前可用的腸道菌群導(dǎo)向治療炎癥性腸病的方法，并討論了其對(duì)炎癥性腸病長(zhǎng)期緩解的作用。希望大家擁有更健康的腸道。

本文主要從以下幾個(gè)方面講述

炎癥性腸病的癥狀和病因

炎癥性腸病中的免疫

炎癥性腸病患者體內(nèi)的菌群

腸道微生物群失調(diào)與免疫失調(diào)

慢性腸道炎癥的治療

炎癥性腸病的癥狀和病因

克羅恩病與潰瘍性結(jié)腸炎

炎癥性腸病是腸道的一種慢性炎癥狀態(tài)，也可能影響其他器官，如果不治療，會(huì)導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率。炎癥性腸病可通過(guò)不同的臨床表現(xiàn)發(fā)生，其主要亞型為克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎。

臨床癥狀

克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎表現(xiàn)出明顯的臨床特征。

克羅恩病

在克羅恩病中，炎癥病變是跨壁的（可能涉及腸壁的所有層），也不連續(xù)，正常的腸區(qū)與受影響的腸區(qū)交替出現(xiàn)。

雖然在大多數(shù)克羅恩病例中，病變發(fā)生在回腸或結(jié)腸的第一部分，但也可能位于胃腸道的其他區(qū)域（從口腔到肛門(mén)）。

潰瘍性結(jié)腸炎

潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥病變是連續(xù)的，通常累及直腸和近端結(jié)腸。與克羅恩病相反，潰瘍性結(jié)腸炎只影響腸道上皮層。

兩種炎癥性腸病癥狀相似，包括腹瀉、腹痛和直腸出血，通常伴有體重減輕、疲勞和發(fā)燒。

然而，在克羅恩病中，肉芽腫更常見(jiàn)于炎癥區(qū)域，也可能出現(xiàn)膿腫，阻塞腸道狹窄和不同腸道區(qū)域之間以及皮膚和其他器官之間的瘺管（炎癥連接）。

潰瘍性結(jié)腸炎患者通常在診斷時(shí)表現(xiàn)為中度癥狀，但炎癥病變的范圍與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，而胰腺炎與更嚴(yán)重的疾病相關(guān)。

腸道外的一些表現(xiàn)癥狀

腸外表現(xiàn)在克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中都很常見(jiàn)，25%–40%的炎癥性腸病患者都有腸外表現(xiàn)。

雖然這些表現(xiàn)可能出現(xiàn)在幾乎所有的器官和系統(tǒng)中，但主要影響眼睛、皮膚、肝臟和關(guān)節(jié)。肺、胰腺和血管系統(tǒng)不太常見(jiàn)。

一些腸外表現(xiàn)與疾病活動(dòng)有關(guān)，并通過(guò)治療得到改善，如少關(guān)節(jié)炎和口腔潰瘍。其他則是非依賴(lài)治療的，如葡萄膜炎和強(qiáng)直性脊柱炎。

治療方法

大多數(shù)潰瘍性結(jié)腸炎患者只需要醫(yī)療，其中20%-30%需要手術(shù)治療?？肆_恩病通常是進(jìn)行性的，約50%的患者在確診后10年內(nèi)需要手術(shù)治療。

克羅恩病患者的死亡率是健康人群的1.3-1.5倍，不受影響區(qū)域的影響，主要由結(jié)直腸癌、低血容量、營(yíng)養(yǎng)不良、貧血引起。

由于目前尚無(wú)完全治愈方法，炎癥性腸病的治療旨在改善癥狀和緩解疾病。

不同疾病類(lèi)型和嚴(yán)重程度抗炎藥的使用

潰瘍性結(jié)腸炎的治療

在活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎中，首先口服類(lèi)固醇，然后是氨基水楊酸鹽（ASA）。對(duì)于左側(cè)結(jié)腸炎，通常使用外用制劑（栓劑或灌腸劑），而對(duì)于橫向和上行結(jié)腸炎，口服制劑有時(shí)結(jié)合外用給藥是有效的。

對(duì)于這種治療無(wú)效的潰瘍性結(jié)腸炎患者，考慮使用單克隆抗體，通常是英夫利西單抗（IFX）阻斷炎癥細(xì)胞因子腫瘤壞死因子α。為了保持病情緩解，ASA是首選藥物。

然而，對(duì)于A(yíng)SA不能維持緩解的患者，也可以使用硫唑嘌呤（AZA）或IFX。

克羅恩病的治療

對(duì)活動(dòng)性克羅恩病的治療可能遵循“自上而下”或“加速”策略。在自上而下的治療中，治療從高劑量免疫調(diào)節(jié)劑或生物制劑開(kāi)始，劑量隨癥狀改善而調(diào)整。

在強(qiáng)化治療中，先用低劑量的低效藥物，如果無(wú)效，則調(diào)整治療以達(dá)到緩解，方法是使用未定義的更有效藥物。

類(lèi)固醇、氨基水楊酸鹽和抗生素可以聯(lián)合使用以達(dá)到緩解。如果出現(xiàn)腸梗阻、膿腫或瘺管等并發(fā)癥，也可進(jìn)行手術(shù)。

硫唑嘌呤通常用于維持治療，有時(shí)與甲氨蝶呤聯(lián)合使用。對(duì)這些方案無(wú)效的克羅恩病患者，需要進(jìn)行生物治療，單獨(dú)使用英夫利西單抗或與之前的藥物聯(lián)合使用。

炎癥性腸病的病因

炎癥性腸病被描述為一種多因素疾病，可能是由遺傳物質(zhì)和環(huán)境特征等不同易感因素造成的，這些因素反過(guò)來(lái)可能影響基因調(diào)控的表觀(guān)遺傳機(jī)制。

炎癥性腸病的病因

Amelia S,et al.Elsevier.2022

基因和環(huán)境（在表觀(guān)遺傳調(diào)控的參與下）都可能影響微生物群的組成，進(jìn)而可能觸發(fā)炎癥性腸病。

遺傳因素影響炎癥性腸病

遺傳因素對(duì)炎癥性腸病的重要性早已被提出。事實(shí)上，多達(dá)12%的患者有炎癥性腸病家族史。在親屬中，炎癥性腸病患病率明顯高于普通人群，在兄弟姐妹中發(fā)現(xiàn)克羅恩病的易感性風(fēng)險(xiǎn)最高（30%-35%）。

注：全基因組關(guān)聯(lián)研究有助于剖析炎癥性腸病的遺傳背景，迄今已確定240多個(gè)易感位點(diǎn)?？肆_恩病和潰瘍性結(jié)腸炎以及其他炎癥性疾病共享大多數(shù)基因座。

然而，除了非常早發(fā)病的炎癥性腸病外，這些易感基因座僅占炎癥性腸病估計(jì)遺傳風(fēng)險(xiǎn)的一小部分（約20%）。

許多風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)基因座參與了早期免疫應(yīng)答期間宿主和微生物之間的相互作用，表明宿主-微生物相互作用和先天免疫在炎癥性腸病的發(fā)展中起著核心作用。

影響炎癥性腸病的基因

1996年確定的第一個(gè)與炎癥性腸?。↖BD）相關(guān)的遺傳位點(diǎn)被指定為IBD-1。后來(lái)，在IBD-1位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因，該基因參與細(xì)胞內(nèi)對(duì)細(xì)菌細(xì)胞壁成分胞壁二肽的傳感。

該基因被命名為“核苷酸結(jié)合寡聚化域-2”或“半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶募集域15”（NOD-2/CARD-15）。

在NOD-2基因中發(fā)現(xiàn)了三種易感變異體，它們都導(dǎo)致核因子kB（NF-kB）激活功能喪失，這是一種參與促炎細(xì)胞因子表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌的免疫發(fā)展很重要。

盡管迄今為止，NOD-2風(fēng)險(xiǎn)變體在高加索人群中與回腸克羅恩病的相關(guān)性最強(qiáng)，但只有少數(shù)回腸疾病患者具有風(fēng)險(xiǎn)變體，而亞洲克羅恩病患者幾乎沒(méi)有這些變體。

影響先天免疫應(yīng)答的其他遺傳風(fēng)險(xiǎn)變體的例子包括ATG16L1（“自噬相關(guān)16樣-1”）、LRRK2（“富含亮氨酸重復(fù)激酶-2”）和IRGM（“免疫相關(guān)GTPase M00”）基因，這些基因在自噬中起作用。

表觀(guān)遺傳（性狀）與炎癥性腸病有關(guān)

基因表達(dá)的表觀(guān)遺傳修飾也與炎癥性腸病有關(guān)。影響基因表達(dá)的三個(gè)主要表觀(guān)遺傳過(guò)程是DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA。

DNA甲基化是指在胞嘧啶核苷酸中添加甲基（主要是CpG基序）。

其中，DNA甲基化和非編碼RNA的作用在炎癥性腸病中得到了最廣泛的研究。這個(gè)過(guò)程影響基因的轉(zhuǎn)錄活性和表達(dá)水平。

與健康對(duì)照受試者相比，炎癥性腸病患者的基因甲基化程度增加。微RNA（miRNA）在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平介導(dǎo)RNA沉默和基因表達(dá)。

這些過(guò)程可能會(huì)干擾T細(xì)胞分化、Th17信號(hào)傳導(dǎo)和自噬。與健康對(duì)照組相比，炎癥性腸病患者以及活動(dòng)性與非活動(dòng)性疾病患者的miRNAs表達(dá)不同。

注意：在其他炎癥性疾病中，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)現(xiàn)了一些重疊的miRNA特征。環(huán)境因素強(qiáng)烈影響表觀(guān)遺傳調(diào)控，因此表明表觀(guān)遺傳是環(huán)境暴露和基因表達(dá)之間的聯(lián)系。

環(huán)境因素

已確定炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)的不同環(huán)境決定因素，如吸煙、城市與農(nóng)村生活、空氣污染和飲食。

工業(yè)化與吸煙增加了風(fēng)險(xiǎn)

歐洲和北美的炎癥性腸病發(fā)病率最高，但自21世紀(jì)初以來(lái)似乎趨于穩(wěn)定。相反，在非洲、亞洲和南美洲的新興工業(yè)化國(guó)家，隨著這些國(guó)家進(jìn)入更加西化的生活方式，炎癥性腸病的發(fā)病率仍在增加。

吸煙似乎會(huì)增加炎癥性腸?。ㄓ绕涫强肆_恩?。┑娘L(fēng)險(xiǎn)，并與腸道通透性喪失有關(guān)。

飲食會(huì)影響炎癥性腸病的風(fēng)險(xiǎn)

一些基于多中心歐洲前瞻性隊(duì)列研究的研究試圖將飲食習(xí)慣與炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)系起來(lái)。

最近的一項(xiàng)文獻(xiàn)薈萃分析也確定了炎癥性腸病的其他環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素：闌尾切除術(shù)或扁桃體切除術(shù)（CD）、軟飲料消費(fèi)（UC）、抗生素暴露、口服避孕藥使用、維生素D缺乏和腸肝螺桿菌(enterohepatic Helicobacter)（IBD）。

微生物可能導(dǎo)致發(fā)病或炎癥

環(huán)境因素也可能直接或間接影響腸道微生物群的組成。

長(zhǎng)期以來(lái)，人們認(rèn)為微生物在炎癥性腸病發(fā)病中起著重要作用。并對(duì)炎癥性腸病中特定致病生物的定植和腸道菌群組成進(jìn)行了廣泛研究。

禽分枝桿菌(Mycobacterium avium)的定植，副結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosisycobactins）或帶有大腸桿菌粘附侵襲性變體的副結(jié)核分枝桿菌似乎會(huì)促進(jìn)易感宿主的慢性炎癥，可能導(dǎo)致炎癥性腸病的發(fā)展（尤其是克羅恩?。?/p>

此外，腸道微生物群組成的改變（失調(diào)）可能使代謝失衡，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)缺乏調(diào)節(jié)。

除環(huán)境因素外，宿主遺傳也影響微生物群落組成。事實(shí)上，單卵雙胞胎比雙卵雙胞胎顯示出更相似的微生物群。

炎癥性腸病風(fēng)險(xiǎn)等位基因與腸道微生物群組成的關(guān)聯(lián)研究表明，炎癥性腸病的高遺傳風(fēng)險(xiǎn)與羅氏菌屬(Roseburia)的豐度較低相關(guān)，而腸桿菌科（Enterobacteriaceae）的豐度較高。

炎癥性腸病中的免疫

黏膜固有免疫

固有免疫是機(jī)體在種系發(fā)育和進(jìn)化過(guò)程中形成的天然免疫防御功能，即出生后就已具備的非特異性防御功能，也稱(chēng)為非特異性免疫。

上皮細(xì)胞

上皮層和相關(guān)的抗菌機(jī)制對(duì)于限制腸道微生物群進(jìn)入腸粘膜至關(guān)重要。當(dāng)?shù)谝坏婪谰€(xiàn)受損時(shí)，就會(huì)發(fā)生微生物移位，并建立炎癥機(jī)制。

覆蓋腸上皮的粘液層在保持腸道微生物和上皮細(xì)胞之間的低接觸方面起著重要作用。它由凝膠形成粘蛋白聚合而成，主要由特殊上皮細(xì)胞（即杯狀細(xì)胞）分泌。

這些粘蛋白聚合物由于能夠結(jié)合水而在腸腔中膨脹，形成腸粘液。小腸粘液由一層薄而不連續(xù)的粘液層組成，結(jié)腸粘液由兩層密度不同的粘液組成：外層更疏松，細(xì)菌更易滲透，內(nèi)層更堅(jiān)固，通常無(wú)菌。

粘蛋白缺少會(huì)增加結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)

小鼠粘蛋白2敲除被證明會(huì)發(fā)展為結(jié)腸炎并增加結(jié)直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。在這些小鼠中，發(fā)現(xiàn)許多細(xì)菌與上皮細(xì)胞直接接觸。

研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病患者的結(jié)腸中，黏蛋白表達(dá)減少，炎癥區(qū)域MUC1表達(dá)減少，非炎癥區(qū)域MUC3、MUC4和MUC5B表達(dá)降低。

黏蛋白（MUC）是一類(lèi)主要由黏多糖組成的糖蛋白

最近，一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)克羅恩病患者腸道中粘蛋白表達(dá)降低。黏液蛋白表達(dá)受損可能導(dǎo)致腸道微生物群與上皮襯里之間的接觸增加，從而導(dǎo)致炎癥。

腸上皮細(xì)胞有助于維持穩(wěn)態(tài)

腸道上皮細(xì)胞分泌抗菌肽（AMPs），在限制腸道病原體感染方面發(fā)揮重要作用，并有助于維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)，保持共生細(xì)菌和上皮細(xì)胞之間的低接觸。

抗菌肽（AMPs）的例子包括再生蛋白、免疫球蛋白（Ig）A和防御素。在人類(lèi)中，已經(jīng)確定了十種防御素，分為兩類(lèi)：a-防御素（HD），主要由小腸的潘氏細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和某些巨噬細(xì)胞群分泌；b-防御素（HBD），由上皮細(xì)胞分泌，以響應(yīng)細(xì)胞因子或模式識(shí)別受體（PRR）的微生物識(shí)別。

克羅恩病中描述了防御素生產(chǎn)的失調(diào)。事實(shí)上，攜帶NOD2移碼敏感變異體的回腸克羅恩病患者HD5和HD6的潘氏細(xì)胞表達(dá)降低。

這可能導(dǎo)致微生物與上皮層接觸增加，部分解釋了克羅恩病敏感性增加的原因。相反，據(jù)報(bào)道，HBD2在結(jié)腸克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的炎癥區(qū)域表達(dá)增加，這可能是通過(guò)炎癥刺激調(diào)節(jié)HBD2表達(dá)。

微生物分子的識(shí)別

通過(guò)上皮層里易位的微生物進(jìn)入下層腸粘膜，被吞噬細(xì)胞（主要是單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）吞噬，并在吞噬小體中被進(jìn)一步清除。

這些細(xì)胞通過(guò)屬于不同膜或細(xì)胞溶質(zhì)蛋白家族的模式識(shí)別受體識(shí)別病原體相關(guān)分子模式（PAMP）。

PAMP是進(jìn)化保守的微生物抗原

一旦識(shí)別，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑就會(huì)發(fā)生，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子的核移位和炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生。Toll樣受體是一類(lèi)廣泛的模式識(shí)別受體，是腸道微生物群的關(guān)鍵免疫傳感器，是通過(guò)PAMP識(shí)別的免疫系統(tǒng)的哨兵。

它們?cè)谕淌杉?xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或內(nèi)體膜以及腸上皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，激活后二聚并導(dǎo)致下游信號(hào)級(jí)聯(lián)，導(dǎo)致NF-kB激活，推動(dòng)參與樹(shù)突狀細(xì)胞成熟和T淋巴細(xì)胞增殖和激活的關(guān)鍵細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

炎癥性腸病患者識(shí)別功能受到影響

炎癥性腸病患者TLR信號(hào)似乎受到影響。與健康對(duì)照組相比，在活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者中，TLR2、TLR4、TLR5、TLR8和TLR9表達(dá)上調(diào)，而在靜止期潰瘍性結(jié)腸炎患者中，TLR5表達(dá)下調(diào)。

在結(jié)腸炎小鼠模型中，TLR2/6的抑制減緩了疾病進(jìn)展，表明其與病理有關(guān)。據(jù)報(bào)道，在炎癥性腸病患者的腸道中TLR6過(guò)度表達(dá)，可能會(huì)加劇T輔助因子Th1和Th17反應(yīng)。

由于TLR3、TLR5和TLR7的多態(tài)性與更高的潰瘍性結(jié)腸炎嚴(yán)重程度相關(guān)，其他TLR受體的失調(diào)似乎也會(huì)導(dǎo)致炎癥性腸病。TLR下游信號(hào)傳導(dǎo)導(dǎo)致細(xì)胞因子分泌，這可能對(duì)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)有利或有害。

TLR誘導(dǎo)的細(xì)胞因子有助于腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)的例子包括IFN-a和b（后者誘導(dǎo)潰瘍性結(jié)腸炎緩解、白細(xì)胞介素-15（通過(guò)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞誘導(dǎo)控制腸道炎癥和白細(xì)胞介素11（其刺激對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎有益）。

另一方面，TLR信號(hào)也可誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子，如IL-1b、IL-6、IL-8、TNF-a和IL-18（抑制杯狀細(xì)胞成熟，促進(jìn)潰瘍性結(jié)腸炎病理。

炎性小體

也稱(chēng)炎癥小體，是由胞漿內(nèi)模式識(shí)別受體(PRRs)參與組裝的多蛋白復(fù)合物,是天然免疫系統(tǒng)的重要組成部分。

炎癥小體激活異常也與炎癥性腸病的發(fā)展有關(guān)。NLRP3炎性小體是細(xì)胞質(zhì)模式識(shí)別受體的NLR家族成員，是腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)器。

NLRP3可在各種細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)，如粒細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞（APC）、T和B淋巴細(xì)胞，其激活可在識(shí)別外源微生物抗原或內(nèi)源性危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)觸發(fā)。一旦觸發(fā)，NLRP3介導(dǎo)炎癥小體復(fù)合體的組裝。

作用機(jī)制

在這個(gè)復(fù)合物中，caspase-1被激活，將白介素1β前體和白介素18前體分別裂解為分泌的IL-1b和IL-18。

激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1與半胱氨酸蛋白酶11一起裂解胃泌素D，使其發(fā)生聚合，從而導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)膜孔的形成并導(dǎo)致細(xì)胞溶解，這是一種稱(chēng)為細(xì)胞凋亡的細(xì)胞死亡過(guò)程。

細(xì)胞溶解后，細(xì)胞內(nèi)成分的釋放誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的募集，促進(jìn)炎癥。炎癥激活分為兩個(gè)步驟：在第一啟動(dòng)步驟中，NF-kB被激活，導(dǎo)致NLRP3和白介素1β前體合成的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)；

由微生物或危險(xiǎn)信號(hào)觸發(fā)的第二個(gè)激活步驟導(dǎo)致NLRP3炎性小體復(fù)合體的組裝。

炎癥小體缺乏可能導(dǎo)致炎癥惡化

NLRP3表達(dá)和炎癥小體激活對(duì)維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要，因?yàn)閾?jù)報(bào)道，NRLP3和炎癥小體表達(dá)缺陷的小鼠對(duì)右旋糖酐硫酸鈉（DSS）誘導(dǎo)的結(jié)腸炎的敏感性增強(qiáng)，病情惡化，死亡率更高。

然而，炎癥小體激活的持續(xù)上調(diào)也可能導(dǎo)致白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素-18的過(guò)度生成，以及細(xì)胞凋亡的增加，從而導(dǎo)致炎癥性腸病中觀(guān)察到的炎癥惡化。

事實(shí)上，60%的克羅恩病患者檢測(cè)到NLRP3炎性體激活，并與長(zhǎng)期潰瘍性結(jié)腸炎疾病相關(guān)。

據(jù)報(bào)道，克羅恩病患者中白細(xì)胞介素-18分泌增加，白細(xì)胞介素1β水平升高與炎癥性腸病嚴(yán)重程度增加相關(guān)。此外，在攜帶TLR2風(fēng)險(xiǎn)等位基因的炎癥性腸病患者中，共生腸道微生物誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡，使病情惡化。

注意

盡管有這些發(fā)現(xiàn)，NLRP3炎癥組在炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制中的作用仍然存在爭(zhēng)議，因?yàn)槠渌∈蠛腿祟?lèi)研究也表明過(guò)度活躍的炎癥組具有保護(hù)作用。

自噬

自噬是一種細(xì)胞更新過(guò)程，其中起源于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的小泡包圍老化的細(xì)胞器和蛋白質(zhì)，通過(guò)溶酶體融合促進(jìn)其降解。

自噬機(jī)制影響其他細(xì)胞過(guò)程，如肽分泌和細(xì)胞內(nèi)病原體降解。

自噬損傷會(huì)使炎癥失控

自噬相關(guān)克羅恩病易感性等位基因的存在導(dǎo)致自噬損傷。患有自噬相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)變異體的克羅恩病患者的潘氏細(xì)胞表現(xiàn)出顆粒異常，可能影響其抗菌肽分泌途徑，導(dǎo)致微生物增殖增加和炎癥失控。自噬缺陷的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞清除細(xì)胞內(nèi)病原體的能力較低，并可能通過(guò)炎癥小體激活促進(jìn)炎癥。

固有淋巴細(xì)胞

固有淋巴細(xì)胞（ILC）是指不表達(dá)任何T、B或髓細(xì)胞標(biāo)記物，但同時(shí)表達(dá)白細(xì)胞介素2和白細(xì)胞介素7受體的淋巴細(xì)胞。

它們?cè)诘钟⑸锊≡w方面起著核心作用，并且在組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)方面很重要。固有淋巴細(xì)胞作用于先天免疫和適應(yīng)性免疫之間的串?dāng)_，并對(duì)多種細(xì)胞類(lèi)型分泌的細(xì)胞因子作出反應(yīng)。

由于固有淋巴細(xì)胞作用于第一道防線(xiàn)，因此它們戰(zhàn)略性地位于外部因素和傳染源暴露程度較高的位置，如腸粘膜、皮膚和肺部。

固有淋巴細(xì)胞的三個(gè)主要亞組

ILC1細(xì)胞（Th1樣細(xì)胞）表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子T-bet，能夠分泌IFN-g和TNF-a，并對(duì)抗細(xì)胞內(nèi)病原體——這一亞群還包括NK（“自然殺傷”）細(xì)胞。

ILC2（Th2樣細(xì)胞）表達(dá)GATA-3（“谷氨酰胺基tRNA轉(zhuǎn)氨酶結(jié)合蛋白-3”）轉(zhuǎn)錄因子，分泌IL-4、IL-5、IL-9和IL-13，在抵御蠕蟲(chóng)方面很重要，也在過(guò)敏反應(yīng)中起作用。

ILC3（Th17樣細(xì)胞）表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子RORgt，分泌IL-17、IL-22、GM-CSF（“粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子”）和TNF-a，對(duì)細(xì)胞外病原體侵入粘膜部位具有重要作用。

然而，這些不同的表型保留了相當(dāng)大的可塑性。粘膜ILC3細(xì)胞的主要功能是維持屏障完整性。

固有淋巴細(xì)胞對(duì)調(diào)節(jié)穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要

如上所述，腸道粘膜巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞對(duì)微生物的TLR感應(yīng)導(dǎo)致下游釋放促炎細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素1β和白細(xì)胞介素23。黏膜ILC3細(xì)胞通過(guò)分泌IL-22、GM-CSF和IL-17對(duì)這些介質(zhì)作出反應(yīng)。

IL-22也由Th17和Th22細(xì)胞分泌，在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)控制中發(fā)揮重要作用。

事實(shí)上，IL-22作用于上皮細(xì)胞，改善屏障完整性，從而防止細(xì)菌移位。該細(xì)胞因子還促進(jìn)抗菌肽（如b-防御素）的產(chǎn)生和分泌，影響小鼠的微生物群組成，并增加宿主對(duì)病原微生物的耐藥性。

除了產(chǎn)生白細(xì)胞介素22，ILC3細(xì)胞還能夠通過(guò)直接接觸和抗原遞呈調(diào)節(jié)其他免疫細(xì)胞（如CD4+T細(xì)胞）的活性，因?yàn)檫@些細(xì)胞表達(dá)II類(lèi)主要組織相容性復(fù)合物分子（MHC-II）。

克羅恩病中描述了ILC1和ILC3的腸道過(guò)度積累，在潰瘍性結(jié)腸炎中觀(guān)察到固有淋巴細(xì)胞活性增加。

在小鼠中，由抗原呈遞細(xì)胞分泌的白細(xì)胞介素1b和白細(xì)胞介素23誘導(dǎo)的ILC3刺激導(dǎo)致腸內(nèi)累積的白細(xì)胞介素17和IFN-g分泌增加。缺乏ILC3細(xì)胞的小鼠未發(fā)生右旋糖酐硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸

適應(yīng)性免疫

這種免疫只針對(duì)一種病原體。它是人體經(jīng)后天感染（病愈或無(wú)癥狀的感染）或人工預(yù)防接種（菌苗、疫苗、類(lèi)毒素、免疫球蛋白等）而使機(jī)體獲得的抵抗感染能力。

作用機(jī)制

巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞消化吞噬微生物的抗原，并將其與MHC1類(lèi)或2類(lèi)分子結(jié)合，呈現(xiàn)給效應(yīng)T細(xì)胞。

細(xì)胞膜標(biāo)記物CD11b、CD11c和CD103的表達(dá)定義了樹(shù)突狀細(xì)胞的獨(dú)立亞群，從而影響隨后的T細(xì)胞反應(yīng)。

T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵參與者，根據(jù)周?chē)M織環(huán)境的細(xì)胞因子特征，可以分化為效應(yīng)器或調(diào)節(jié)亞型。

抗原呈遞細(xì)胞與T細(xì)胞相互作用的性質(zhì)和調(diào)節(jié)促使Th細(xì)胞分化為不同的亞群，每個(gè)亞群都發(fā)揮著特定的作用：

Th1是產(chǎn)生IFN-g的細(xì)胞，對(duì)細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌和某些原生動(dòng)物的免疫很重要；Th2是產(chǎn)生IL4、Il-5和Il-13的細(xì)胞，參與對(duì)蠕蟲(chóng)和寄生蟲(chóng)的免疫；Th17是IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22的產(chǎn)生者，參與中性粒細(xì)胞反應(yīng)；Th1/Th17細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生IFNg和IL-17A，具有Th1和Th17細(xì)胞的特征。

雖然暴露于腫瘤生長(zhǎng)因子-b（TGF-b）可促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞分化，但Th1細(xì)胞主要由IL-12和IFN-g誘導(dǎo)，而IL-4在IL-6存在的情況下可促進(jìn)Th2細(xì)胞和TGF-b的分化，從而促進(jìn)Th17細(xì)胞的分化。

炎癥性腸病患者適應(yīng)性免疫出現(xiàn)異常

在克羅恩病患者中，檢測(cè)到巨噬細(xì)胞產(chǎn)生較高的白細(xì)胞介素12，以及白細(xì)胞介素12和白細(xì)胞介素18誘導(dǎo)的異常Th1免疫應(yīng)答。

此外，在炎癥性腸病患者的腸道固有層中檢測(cè)到Th17和Th1細(xì)胞群的豐度增加。

促炎細(xì)胞因子增加

體外培養(yǎng)的克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者的活檢均分泌了相當(dāng)數(shù)量的IFN-g。這種細(xì)胞因子促進(jìn)腸細(xì)胞凋亡和巨噬細(xì)胞活化，增加巨噬細(xì)胞產(chǎn)生腫瘤壞死因子，進(jìn)一步加劇炎癥。

炎癥性腸病患者炎癥粘膜的體外培養(yǎng)也報(bào)告了白細(xì)胞介素17A轉(zhuǎn)錄水平的升高和白細(xì)胞介素17A分泌的增加。

白細(xì)胞介素17A誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞向炎癥部位募集，并介導(dǎo)炎癥分子的上調(diào)，如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和白細(xì)胞介素1β。此外，白細(xì)胞介素17A誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。

注意

患有活動(dòng)性疾病的炎癥性腸病患者血液中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞減少，而腸粘膜中的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加，功能正常。然而，腸固有層T細(xì)胞在炎癥性腸病中對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能無(wú)反應(yīng)，這可以說(shuō)明Th細(xì)胞缺乏調(diào)節(jié)。

炎癥性腸病患者體內(nèi)的菌群

胃腸道內(nèi)微生物種群的建立是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，涉及微生物和宿主的相互作用，最終形成稠密和穩(wěn)定的種群。

腸道微生物與宿主互惠互利

腸道微生物群落或腸道內(nèi)的微生物群落與宿主建立了共生關(guān)系，在健康環(huán)境中互惠互利。

宿主提供了一個(gè)穩(wěn)定且營(yíng)養(yǎng)豐富的棲息地，而微生物群給宿主帶來(lái)了重要的益處，例如未消化的飲食成分和腸粘膜產(chǎn)生的內(nèi)源性粘液的發(fā)酵，以及短鏈脂肪酸、氨基酸和維生素的產(chǎn)生。

此外，微生物群通過(guò)防止外來(lái)生物入侵，例如通過(guò)產(chǎn)生代謝物和細(xì)菌素，抵抗病原體定植，并影響腸上皮和免疫系統(tǒng)的發(fā)育和內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

腸道微生物群的組成受宿主因素的影響，如年齡、遺傳、分泌產(chǎn)物（如胃酸和膽汁）、蠕動(dòng)和腸道轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間。

另一方面，環(huán)境因素（如飲食）在生命周期內(nèi)對(duì)宿主產(chǎn)生影響，不斷調(diào)節(jié)微生物群落。

腸道微生物失調(diào)

盡管腸道中的大多數(shù)微生物都存在于腸腔內(nèi)，但與粘膜相關(guān)的微生物群對(duì)宿主來(lái)說(shuō)非常重要，因?yàn)樗鼘?duì)上皮和粘膜功能的影響比腸腔細(xì)菌更大，對(duì)炎癥性腸病的發(fā)病機(jī)制的影響更大。

注意：由于采樣限制，大多數(shù)人體腸道微生物群研究，包括炎癥性腸病患者的研究，都分析糞便樣本。

盡管糞便樣本可能不能準(zhǔn)確反映整個(gè)胃腸道的微生物群落組成，但大多數(shù)微生物都是通過(guò)糞便途徑離開(kāi)的。因此，糞便微生物群組成的變化反映了胃腸相關(guān)效應(yīng)。

健康成年人大腸粘膜微生物群的組成是一致的，但與同一個(gè)人的糞便微生物群不同。因此，對(duì)炎癥性腸病患者粘膜相關(guān)微生物群的研究證實(shí)，遠(yuǎn)端胃腸道不同解剖部位的微生物組成沒(méi)有顯著差異。

另一方面，比較炎癥性腸病患者糞便微生物群相關(guān)粘膜的研究報(bào)告了不同的結(jié)果。

炎癥性腸病患者腸道菌群多樣性較低

與健康對(duì)照組相比，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者的腸道菌群多樣性較低。與健康個(gè)體相比，這種變化伴隨著物種豐富度的降低（一種群落中物種總數(shù)的測(cè)量方法），在克羅恩病患者中尤為明顯。

炎癥性腸病中的細(xì)菌變化

對(duì)大多數(shù)炎癥性腸病患者的報(bào)告了厚壁菌門(mén)(Phylum Firmicutes)、擬桿菌門(mén)(Bacteroidetes)和變形桿菌門(mén)（Proteus）內(nèi)特定細(xì)菌類(lèi)群的豐度變化，隨著被認(rèn)為具有攻擊性的菌群（如變形桿菌（Proteus）、梭桿菌屬(Fusobacterium)和瘤胃球菌（Ruminococcus）的擴(kuò)大，同時(shí)具有保護(hù)性的菌群（例如Faecalibacterium、羅氏菌屬(Roseburia) 、毛螺菌科(Lachnospiraceae)和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium spp.））的減少。

在厚壁菌門(mén)和梭狀芽孢桿菌類(lèi)中，屬于Faecalibacterium、羅氏菌屬(Roseburia) 、顫螺菌屬（Oscillibacter）和糞球菌屬（Coprococcus）的丁酸鹽產(chǎn)生菌在炎癥性腸病患者中普遍減少。

丁酸是一種短鏈脂肪酸，可被腸粘膜吸收，是結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來(lái)源，提供高達(dá)70%的需求量。此外，丁酸具有抗炎作用，并積極調(diào)節(jié)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

梭狀芽孢桿菌缺乏可能引起腸道炎癥

梭狀芽孢桿菌（Clostridia）類(lèi)成員的缺乏可能會(huì)使某些個(gè)體易于繼發(fā)腸道炎癥。相比之下，炎性多糖的產(chǎn)生菌——瘤胃球菌（Ruminococcus）（也屬于梭狀芽孢桿菌類(lèi)）在炎癥性腸病患者中富集。

腸道炎癥患者擬桿菌、疣微菌等豐度減少

在擬桿菌門(mén)（Bacteroidaceae）中，克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者的擬桿菌豐度低于健康人。擬桿菌在活動(dòng)性克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者中的減少比緩解期更明顯。

在變性菌門(mén)變形菌門(mén)（Proteobacteria）內(nèi)，腸道微生物群中的γ-變形菌綱(Gammaproteobacteria)、腸桿菌科（ Enterobacteriaceae ）成員的富集與炎癥性腸病密切相關(guān)。

另一方面，在疣微菌門(mén)(Verrucomicrobia)內(nèi)，炎癥性腸病患者糞便樣本中的嗜黏蛋白阿克曼菌(Akkermansia muciniphila）減少。

在含有人類(lèi)腸道微生物群的動(dòng)物模型中，嗜黏蛋白阿克曼菌的存在降低了結(jié)腸組織學(xué)損傷和促炎介質(zhì)的組織mRNA表達(dá)。

盡管一些研究表明炎癥性腸病患者存在腸道微生物群失衡，但與克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)的失調(diào)似乎是特定疾病。

據(jù)報(bào)道，克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和非炎癥性腸病患者之間存在明顯的微生物特征，無(wú)論炎癥性腸病患者體內(nèi)粘膜相關(guān)微生物群的穩(wěn)定性如何。

炎癥性腸病中的真菌變化

炎癥性腸病患者的糞便和粘膜真菌群均不平衡。與健康個(gè)體類(lèi)似，炎癥性腸病患者的真菌群主要由擔(dān)子菌門(mén)(Basidiomycota)和子囊菌門(mén)(Ascomycota)兩個(gè)門(mén)以及傘菌綱(Agaricomycetes)和酵母菌綱(Saccharomyces)兩個(gè)類(lèi)別組成。

克羅恩病中念珠菌占主導(dǎo)地位

主要差異在于較低的分類(lèi)學(xué)水平。特別是對(duì)于克羅恩病， 念珠菌(Candidaspp)的豐度普遍增加，盡管研究中的優(yōu)勢(shì)種有所不同。

Candida tropicalis和Candida glabrata在克羅恩病患者中占主導(dǎo)地位，而 Leptosphaeria減少。

與健康受試者相比，克羅恩病中炎癥和非炎癥粘膜中的總真菌負(fù)荷顯著增加。 

Filobasidium uniguttulatum和Saccharomyces cerevisiae均與克羅恩病患者的非炎癥粘膜相關(guān)，而Xylariales（子囊菌門(mén)）與炎癥粘膜相關(guān)。

病程中微生物組成的改變

患有炎癥性腸病的兒科患者有機(jī)會(huì)幫助研究疾病發(fā)病機(jī)制的生物學(xué)成分，尤其是在診斷過(guò)程中獲得的樣本。

炎癥性腸病中微生物群總體減少

一項(xiàng)研究分析了最近診斷為炎癥性腸病的兒科患者粘膜相關(guān)菌群的主要細(xì)菌組成，報(bào)告了一些潛在有害細(xì)菌群的優(yōu)勢(shì)，或有益細(xì)菌種類(lèi)的減少。

腸易激綜合征患兒的粘膜與更多的需氧和兼性厭氧菌相關(guān)，而克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎中屬于正常厭氧腸道微生物群的物種或組的總體減少，尤其是普通擬桿菌。

隨后，通過(guò)細(xì)菌16S rRNA基因和真菌小亞單位核糖體區(qū)域的焦測(cè)序分析了治療初期克羅恩病兒童的粘膜。

雖然與對(duì)照組相比，羅氏菌屬(Roseburia) 、Eubacterium和 Subdoligranulum、梭狀芽孢桿菌類(lèi)成員在克羅恩病中的豐度較低，但薩特氏菌（Sutterella）的豐度明顯較高。

特定細(xì)菌的豐富程度與疾病狀態(tài)呈正相關(guān)

大型兒科新發(fā)克羅恩病隊(duì)列研究，包括代表各種疾病表型的受試者，在開(kāi)始治療之前，調(diào)查了多個(gè)胃腸道位置的糞便和粘膜相關(guān)微生物群。

微生物群分析表明，粘膜相關(guān)生物并不局限于任何腸道位置，總體微生物組成主要通過(guò)樣品類(lèi)型和微生物多樣性與對(duì)照組進(jìn)行區(qū)分。疾病表型不足以區(qū)分患者。

在炎癥性克羅恩病條件下，粘膜相關(guān)微生物群與物種多樣性的總體下降和幾個(gè)分類(lèi)群豐度的變化密切相關(guān)。

E.coli、Pasteurellaceae、Veillonella parvula、Eikenella corredens和Fusobacteriaum nucleatum中特定細(xì)菌種類(lèi)的豐富程度與治療前新診斷的克羅恩病兒童的疾病狀態(tài)呈正相關(guān)，該研究支持以上菌群為炎癥性腸病進(jìn)展驅(qū)動(dòng)因素。

與克羅恩病呈負(fù)相關(guān)的菌群常見(jiàn)于：

長(zhǎng)雙歧桿菌(Bifidobacterium Longum)  

青春雙歧桿菌（Bifidobacterium adolescentis）  

普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii）

羅氏菌屬（Roseburia）

直腸真桿菌（Eubacterium rectale） 

普通擬桿菌（ Bacteroides vulgatus） 

Bacteroides caccae

巴氏桿菌科(Pasteurellaceae)和奈瑟氏菌科（Neisseriaceae）在10歲以下患者中的豐度較高，但隨著年齡的增長(zhǎng)而減少。

在診斷時(shí)收集的糞便中僅微弱地反映出新發(fā)的粘膜相關(guān)失調(diào)，這表明粘膜失調(diào)可能先于臨床疾病，并獨(dú)立于長(zhǎng)期炎癥發(fā)展。

環(huán)境因素影響微生物的反應(yīng)

一項(xiàng)關(guān)于兒童克羅恩病的前瞻性研究分析了患者在開(kāi)始治療之前和之后的糞便樣本，首先使用抗生素，然后在8個(gè)月期間使用規(guī)定的配方食品或抗腫瘤壞死因子抗體。

在診斷時(shí)，腸道微生物群表現(xiàn)出特定細(xì)菌和真菌的變化，即埃希氏菌屬(Escherichia)和韋榮氏球菌屬（Veillonella）增加，阿克曼菌屬（ Akkermansia）、羅氏菌屬(Roseburia) 、普雷沃氏菌(Prevotella)和真菌（包括念珠菌屬）減少。

降低了腸道炎癥反應(yīng)中的失調(diào)。炎癥、抗生素暴露和飲食獨(dú)立影響腸道微生物群落的不同分類(lèi)群。

例如，真菌負(fù)荷隨著疾病和抗生素的使用而增加，但隨著飲食治療而減少。

因此，雖然腸道內(nèi)的失調(diào)在克羅恩病中很常見(jiàn)，但微生物的反應(yīng)取決于環(huán)境因素。

開(kāi)始治療前的微生物群特征

在開(kāi)始治療之前，新診斷的潰瘍性結(jié)腸炎兒科患者的粘膜微生物群也有特征。除了潰瘍性結(jié)腸炎患者中疣微菌門(mén)(Verrucomicrobia)顯著減少外，其他細(xì)菌種類(lèi)的豐富程度與健康兒童相似。

此外，在屬水平上，潰瘍性結(jié)腸炎患者中羅氏菌屬（Roseburia）的相對(duì)豐度顯著降低，而嗜血桿菌（Haemophilus）的相對(duì)豐量增加。

疾病活動(dòng)與部位影響腸菌群的組成和功能

腸菌群組成和功能的改變似乎與炎癥性腸病患者的疾病活動(dòng)、疾病行為和病變部位有關(guān)。

盡管在研究之間或與疾病活動(dòng)相關(guān)的研究中，微生物群組成的確切差異沒(méi)有得到一致復(fù)制。

但已經(jīng)觀(guān)察到，在所有形式的克羅恩病中，下列菌群持續(xù)減少：

毛螺菌科(Lachnospiraceae)

雙歧桿菌科

梭狀芽孢桿菌科(Clostridiaceae)

丹毒絲菌科(Erysipelotrichaceae)

而下列菌群增加：

韋榮氏球菌科(Veillonellaceae)

巴氏桿菌科(Pasteurellaceae)

奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)

Gemellaceae

梭桿菌科(Fusobacteriaceae)

腸桿菌科(Enterobacteriaceae)

兒童患者的腸道菌群特征與成人患者相似

新發(fā)炎癥性腸病兒童和成人常見(jiàn)的腸道菌群主要偏差

炎癥性腸病患兒的腸道菌群特征與成人患者相似。因此，成人型炎癥性腸病患者的生態(tài)失調(diào)可能在兒童期就已確立。

腸道微生物失調(diào)反應(yīng)炎癥的嚴(yán)重程度

對(duì)兒科患者（包括治療前新診斷的兒童）的研究得出結(jié)論，腸道生物失調(diào)反映了炎癥的存在和嚴(yán)重程度。

然而，雖然腸道微生物群的變化可能在炎癥性腸病早期發(fā)生，并可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生，但隨著時(shí)間的推移，環(huán)境因素，包括炎癥本身，可能通過(guò)改變腸道的代謝條件，進(jìn)一步導(dǎo)致失調(diào)。

腸道微生物群失調(diào)與免疫失調(diào)

人類(lèi)腸道微生物群失調(diào)是真正的致病因素還是僅僅是腸病炎癥的后果，這個(gè)問(wèn)題尚不清楚。但是腸道微生物被證明是炎癥性腸病相關(guān)腸道炎癥的重要因素。

在健康狀態(tài)下，宿主對(duì)腸道微生物群的免疫反應(yīng)僅局限于粘膜表面。據(jù)報(bào)道，炎癥性腸病患者的粘膜相關(guān)微生物密度較高，在促進(jìn)腸道炎癥方面，被認(rèn)為比糞便微生物群發(fā)揮更大的作用。

注意：比較炎癥性腸病患者結(jié)腸粘膜炎癥和非炎癥區(qū)域的微生物群組成的研究試圖闡明居民腸道微生物群對(duì)炎癥免疫反應(yīng)的可能影響，但結(jié)果相互矛盾。

炎癥性腸病患者間的微生物群差異

一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者體內(nèi)粘膜炎癥和非炎癥區(qū)域的微生物群落組成沒(méi)有顯著差異。不過(guò)該項(xiàng)研究未根據(jù)炎癥性腸病類(lèi)型進(jìn)行區(qū)分。

其他研究分析了克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者炎癥和非炎癥粘膜活檢中的微生物群，發(fā)現(xiàn)同一個(gè)體內(nèi)的微生物特征相似，但個(gè)體間差異很大。

克羅恩病患者中變形菌豐富

與潰瘍性結(jié)腸炎患者或健康受試者相比，克羅恩病患者的變形菌門(mén)（Proteobacteria）顯著增加。

還報(bào)告說(shuō)，在炎癥克羅恩病組織中，埃希氏菌（Escherichia）和志賀氏菌（Shigella）更為豐富，而在非炎癥克羅恩病組織里，Pseudomonas更為廣泛。大腸桿菌和梭桿菌能夠粘附粘膜，侵入腸上皮細(xì)胞，并可能加劇炎癥。

擬桿菌和梭桿菌更常見(jiàn)

具核梭桿菌通過(guò)破壞上皮屏障和誘發(fā)異常炎癥而加重結(jié)腸炎。相對(duì)于炎癥性潰瘍性結(jié)腸炎，擬桿菌門(mén)（Bacteroidetes）在克羅恩病炎癥粘膜中更常見(jiàn)。

克羅恩病粘膜活檢中最常見(jiàn)的是普通擬桿菌（Bacteroides vulgatus），克羅恩病患者中脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）的數(shù)量明顯高于潰瘍性結(jié)腸炎患者或健康受試者。

脆弱擬桿菌與產(chǎn)生白細(xì)胞介素10的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的增加有關(guān)，這限制了促炎機(jī)制，從而有助于減少炎癥。

除了擬桿菌外，梭桿菌門(mén)（Fusobacteria）在克羅恩病患者的炎癥粘膜中比潰瘍性結(jié)腸炎患者的炎癥黏膜中更常見(jiàn)。

相反，在發(fā)炎的潰瘍性結(jié)腸炎粘膜中更頻繁地檢測(cè)到厚壁菌門(mén)(Phylum Firmicutes)和變形菌門(mén)（Proteobacteria）。

與大腸桿菌類(lèi)似，梭桿菌能夠粘附粘膜，侵入腸上皮細(xì)胞，并可能加劇炎癥。尤其是具核梭桿菌刺激結(jié)腸上皮細(xì)胞中腫瘤壞死因子的表達(dá)。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究結(jié)果表明，由于同一參與者的微生物群分布幾乎沒(méi)有變化，無(wú)論炎癥狀況或取樣位置如何，因此粘膜相關(guān)微生物群沒(méi)有發(fā)生明顯的局部變化。

此外，根據(jù)引用的研究，粘膜微生物組成更依賴(lài)于個(gè)體間的變異，而不是疾病類(lèi)型。

腸道微生物導(dǎo)致代謝改變

事實(shí)上，腸道微生物群組成的變化導(dǎo)致微生物代謝物的改變，這可能在炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制中起作用。

短鏈脂肪酸

短鏈脂肪酸是腸道微生物群通過(guò)發(fā)酵未消化的飲食成分和腸粘膜產(chǎn)生的內(nèi)源性粘液而產(chǎn)生的。

短鏈脂肪酸影響腸上皮細(xì)胞生物能量學(xué)、微生物增殖、屏障和炎癥功能。

短鏈脂肪酸影響受體激活與信號(hào)傳導(dǎo)

短鏈脂肪酸被吸收到血液循環(huán)中，在那里它們可能與白細(xì)胞上的G蛋白偶聯(lián)受體GPR43結(jié)合，阻礙其激活。

GPR43信號(hào)傳導(dǎo)抑制炎癥反應(yīng)，包括粘附分子和炎癥介質(zhì)的表達(dá)，以及白細(xì)胞趨化性。

缺乏GPR43的小鼠炎癥反應(yīng)加劇，外源性給予野生型小鼠短鏈脂肪酸對(duì)臨床有益。

短鏈脂肪酸還抑制NF-kB信號(hào)傳導(dǎo)，在相對(duì)高濃度下，丁酸抑制I類(lèi)組蛋白脫乙酰酶，后者是免疫和炎癥的重要調(diào)節(jié)因子。

微生物群影響免疫細(xì)胞的激活

顫螺菌屬 （Oscillospira）被認(rèn)為是一種利用宿主衍生聚糖或從富含糖蛋白的飲食中獲得的聚糖的丁酸生產(chǎn)菌。

在炎癥性疾病中，尤其是克羅恩病中，顫螺菌的含量減少。微生物群似乎控制先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞激活的系統(tǒng)閾值。因此，持續(xù)接觸常駐細(xì)菌發(fā)酵產(chǎn)物和代謝物對(duì)外周免疫系統(tǒng)的正確功能至關(guān)重要。

然而，不能排除常駐微生物在控制局部免疫中的直接作用，因?yàn)樵谄渌芯恐校衬ぱ装Y狀態(tài)與局部粘膜相關(guān)微生物群的擾動(dòng)有關(guān)，即同一炎癥性腸病患者體內(nèi)炎癥粘膜和非炎癥粘膜的微生物群組成差異。

色氨酸代謝物

對(duì)宿主的免疫反應(yīng)至關(guān)重要的另一類(lèi)代謝物是色氨酸代謝物。

色氨酸又稱(chēng)β-吲哚基丙氨酸，是人體的必須氨基酸之一。

缺乏色氨酸會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸炎

使用小鼠進(jìn)行的營(yíng)養(yǎng)研究表明，飲食中缺乏色氨酸會(huì)導(dǎo)致結(jié)腸炎，并補(bǔ)充色氨酸以防止發(fā)炎。將失調(diào)的微生物組從喂食色氨酸缺乏飲食的小鼠轉(zhuǎn)移到喂食正常飲食的無(wú)菌受體，足以引起結(jié)腸炎。

在小鼠中，色氨酸代謝菌株羅伊氏乳桿菌(Lactobacillus reuteri)可預(yù)防結(jié)腸炎。當(dāng)它將色氨酸代謝成吲哚丙烯酸時(shí)，它是通過(guò)增強(qiáng)上皮屏障功能和減少炎癥反應(yīng)而起作用的芳烴受體的配體。

色氨酸影響上皮免疫

膳食色氨酸還可以通過(guò)增加調(diào)節(jié)微生物組組成并防止機(jī)會(huì)病原體感染的抗菌肽的產(chǎn)生來(lái)影響上皮免疫性。

與炎癥性腸病相反，在多發(fā)性硬化的鼠模型中，缺乏飲食色氨酸可防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫，這是由于致腦病的T細(xì)胞反應(yīng)受損和微生物組發(fā)生了深遠(yuǎn)的變化。

值得注意的是，飲食中色氨酸限制的保護(hù)作用在無(wú)菌小鼠中被取消，并且與色氨酸代謝物的原型傳感器無(wú)關(guān)，這表明這些保護(hù)作用可以通過(guò)微生物組的代謝功能來(lái)介導(dǎo)。

結(jié)腸炎患者炎癥部位細(xì)菌減少

研究表明，盡管潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病患者的成對(duì)活檢樣本之間的微生物群落組成具有高度的個(gè)體間變異性，但在每個(gè)疾病隊(duì)列中，結(jié)腸發(fā)炎區(qū)域的細(xì)菌負(fù)荷通常低于非發(fā)炎區(qū)域。

克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎患者的炎癥部位和非炎癥部位所含的厚壁菌（以及相應(yīng)的更多擬桿菌）均比非炎癥性腸病對(duì)照樣品少，但僅潰瘍性結(jié)腸炎患者顯著減少。

另一方面，在研究中包括的克羅恩病患者的大多數(shù)成對(duì)活檢樣本中檢測(cè)到腸桿菌科成員，與潰瘍性結(jié)腸炎和非炎癥性腸病樣本相比，腸桿菌屬成員占克羅恩病總微生物群的比例增加了10倍。

腸桿菌科相對(duì)豐度的增加與NOD2風(fēng)險(xiǎn)等位基因計(jì)數(shù)呈正相關(guān)。NOD2基因內(nèi)的多態(tài)性損害了這種細(xì)胞內(nèi)受體作為細(xì)菌細(xì)胞壁成分的傳感器在先天免疫中的作用，增加了克羅恩病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

由于先天免疫受體（如NOD2和TLR4）的遺傳多態(tài)性被認(rèn)為是炎癥性腸病發(fā)展的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，宿主自身常駐微生物群的異常免疫反應(yīng)被認(rèn)為在促進(jìn)炎癥疾病進(jìn)展方面起著關(guān)鍵作用。

炎癥與菌群失調(diào)的關(guān)聯(lián)

白細(xì)胞介素放大炎癥過(guò)程

與正常組織相比，在活動(dòng)性炎癥的潰瘍性結(jié)腸炎組織中，厚壁菌門(mén)的數(shù)量較少，這主要是由于糞桿菌屬（梭狀芽孢桿菌目）的減少。事實(shí)上，白細(xì)胞介素22、白細(xì)胞介素17細(xì)胞（Th22細(xì)胞）和Th1細(xì)胞與厚壁菌門(mén)正相關(guān)。

白細(xì)胞介素17細(xì)胞滲入炎癥性腸病患者的炎癥腸道，在那里產(chǎn)生白細(xì)胞介素17A和其他細(xì)胞因子，觸發(fā)并放大炎癥過(guò)程。

雖然Th17細(xì)胞因子在炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制中可能很重要，但Th17細(xì)胞也可能具有組織保護(hù)作用，主要取決于其通過(guò)產(chǎn)生白細(xì)胞介素22增強(qiáng)上皮屏障功能和反調(diào)節(jié)機(jī)制的能力。

結(jié)腸炎期間宿主-腸道微生物氧交換加強(qiáng)

事實(shí)上，眾所周知，糞便細(xì)菌通過(guò)炎癥細(xì)胞因子調(diào)節(jié)或刺激白細(xì)胞介素10的產(chǎn)生而表現(xiàn)出保護(hù)作用。相比之下，由于不動(dòng)桿菌屬的差異，蛋白桿菌門(mén)在炎癥粘膜中更為豐富，這與Th22細(xì)胞和Th1細(xì)胞的數(shù)量呈負(fù)相關(guān)。

因此，在活動(dòng)性炎癥的潰瘍性結(jié)腸炎患者的活檢組織中，嚴(yán)格需氧不動(dòng)桿菌屬也擴(kuò)大了，這表明結(jié)腸炎期間粘膜上皮的損傷可能會(huì)增加宿主-腸道微生物群的氧交換。

事實(shí)上，活動(dòng)性炎癥期間的生物失調(diào)狀況可能與腸道內(nèi)存在的徑向氧梯度有關(guān)，這種氧梯度從較需氧粘膜界面延伸到大部分厭氧腸腔。

宿主的氧合影響腸腔氧合，氧從宿主組織擴(kuò)散到腸腔。在宿主組織恢復(fù)常氧后，腔氧濃度也降低，這表明氧氣正被靠近粘膜界面的腸道微生物群消耗。

粘膜較高的耐氧性和過(guò)氧化氫酶表達(dá)可能有利于腸道生態(tài)系統(tǒng)中的微生物競(jìng)爭(zhēng)，因此，粘膜可能有利于耐氣細(xì)菌群落的定植，尤其是來(lái)自蛋白質(zhì)桿菌門(mén)的細(xì)菌。

與糞便微生物群相比，潰瘍性結(jié)腸炎患者活檢樣本中富集的一些細(xì)菌類(lèi)群在無(wú)胃腸道癥狀的研究對(duì)象的粘膜中也較高。

因此，在結(jié)腸炎活動(dòng)性炎癥期間擴(kuò)張的細(xì)菌很可能在健康人的腸道菌群中正常存在，數(shù)量較少。

例如，梭狀芽孢桿菌和瘤胃球菌科在腸腔菌群中更為豐富，但與活動(dòng)性結(jié)腸炎的樣本相比，這些分類(lèi)群在正常非炎癥組織中也更為豐富。

炎癥和腸道菌群失衡直接可能存在聯(lián)系

內(nèi)源性或外源性因素（如飲食、壓力或感染）或它們的組合可能會(huì)引發(fā)亞臨床腸道粘膜炎癥，這取決于個(gè)體的遺傳易感性，可能有利于特定促疾病腸道細(xì)菌的生長(zhǎng)。

這些機(jī)會(huì)性微生物隨后加劇了形態(tài)學(xué)和功能變化，導(dǎo)致病理后果，導(dǎo)致宿主的慢性炎癥和臨床癥狀。

這些結(jié)果可能支持這樣的假設(shè)，即炎癥性腸病患者中觀(guān)察到的整體生物失調(diào)在某種程度上可能是腸道環(huán)境紊亂的結(jié)果，而不是疾病的直接原因。

例如，作為炎癥反應(yīng)副產(chǎn)物生成的電子受體促進(jìn)兼性厭氧菌（如腸桿菌科）的生長(zhǎng)。因此，慢性炎癥可能形成腸道微生物群，并進(jìn)一步導(dǎo)致失調(diào)。

急性胃腸道粘膜感染的特點(diǎn)是與微生物群的顯著變化相關(guān)的失調(diào)，以及具有增強(qiáng)的侵襲性和炎癥特性的細(xì)菌的優(yōu)勢(shì)，這些特性可以直接加劇炎癥和組織損傷，如γ-變形菌。

通過(guò)腸道菌群判斷炎癥狀態(tài)

已有研究顯示不同的腸道菌群可以通過(guò)免疫反應(yīng)、影響腸道屏障以及通過(guò)膽汁酸轉(zhuǎn)化等代謝途徑影響免疫細(xì)胞相互作用，從而影響免疫調(diào)節(jié)。

借助這些方面的研究和臨床數(shù)據(jù)，我們可以通過(guò)腸道菌群從幾個(gè)方面來(lái)反映和了解免疫系統(tǒng)及自身的炎癥狀態(tài)。

病原菌的存在很大程度上會(huì)激發(fā)免疫系統(tǒng)的炎癥，因此首先評(píng)估腸道菌群中是否存在異常的病原菌超標(biāo)情況。

來(lái)自谷禾健康腸炎臨床患者腸道菌群檢測(cè)報(bào)告，結(jié)果顯示血液鏈球菌（Streptococcus）及衣氏放線(xiàn)菌（Actinomyces israe-lii）超標(biāo)，如下：

<來(lái)源：谷禾健康數(shù)據(jù)庫(kù)>

類(lèi)似的病原菌超標(biāo)在沒(méi)有嚴(yán)重導(dǎo)致感染癥狀的情況下也會(huì)誘發(fā)或刺激免疫系統(tǒng)炎癥，如果免疫力低下就可能導(dǎo)致病原菌感染，如果持續(xù)存在超標(biāo)也可能導(dǎo)致慢性炎癥。

真菌在免疫中的作用

真菌微生物群在腸道炎癥中的作用日益被認(rèn)識(shí)。炎癥性腸病患者和健康人之間的菌群組成不同，真菌菌群也不同，炎癥粘膜中的真菌群與非炎癥區(qū)域的真菌群是可以區(qū)分的。

炎癥區(qū)域和非炎癥區(qū)域真菌差異很大

白色念珠菌（C. albicans）和熱帶念珠菌（C.tropicalis）在炎癥區(qū)域特別豐富，而在非炎癥粘膜中則不存在。相比之下，S. cerevisiae和Saccharomyces castellii在炎癥粘膜中較少出現(xiàn)。

光滑念珠菌(C.glabrata)也在克羅恩病粘膜中富集。光滑念珠菌是最重要的真菌機(jī)會(huì)性病原體之一，通過(guò)適應(yīng)和免疫逃避策略促進(jìn)炎癥反應(yīng)，這表明它可能在腸道炎癥中起作用。

白色念珠菌也與炎癥性腸病患者的糞便真菌有關(guān)。白色念珠菌可能是炎癥性腸病中觀(guān)察到的炎癥過(guò)程的發(fā)起者，通過(guò)幾種途徑與酵母菌的主要成分和先天免疫反應(yīng)的主要受體相結(jié)合。

此外，炭角菌目在炎癥粘膜上更為豐富，而釀酒酵母在非炎癥粘膜中更為豐富。

炭角菌目的許多物種產(chǎn)生具有抗菌特性的化合物，可對(duì)抗人類(lèi)病原體，如結(jié)核分枝桿菌、耶爾森菌、李斯特菌和沙門(mén)氏菌，以及具有細(xì)胞毒性和抗氧化活性的代謝物。因此，炭角菌目成員的存在可能反映了對(duì)炎癥環(huán)境的適應(yīng)。

真菌影響受體與免疫，導(dǎo)致炎癥

真菌細(xì)胞壁成分與宿主免疫反應(yīng)相關(guān)。與病原菌平行，真菌可以穿透被破壞的粘膜屏障，并通過(guò)其細(xì)胞壁成分激活TLR受體、Dectin-1（C型凝集素受體）、清道夫受體家族成員和固有層的補(bǔ)體系統(tǒng)。

這些受體的感應(yīng)導(dǎo)致信號(hào)事件，依賴(lài)于白細(xì)胞介素17、白細(xì)胞介素22、CARD9（Caspase募集域家族成員-9）、ITAM（免疫受體酪氨酸基激活基序）、NFAT（活化T細(xì)胞的核因子）和NF-kB，導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥表型。

慢性腸道炎癥的治療

飲食干預(yù)

由于文化傳統(tǒng)、農(nóng)業(yè)做法、社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位和生活方式的改變，飲食本身在世界各地都在發(fā)生變化。炎癥性腸病發(fā)病率的快速增加與工業(yè)化和暴露于環(huán)境因素，特別是飲食改變有關(guān)。營(yíng)養(yǎng)和飲食模式影響免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，并可能通過(guò)不同的機(jī)制導(dǎo)致腸道炎癥，包括腸道微生物群的調(diào)節(jié)。

飲食對(duì)腸道菌群組成有很大影響。目前關(guān)于飲食策略作為炎癥性腸病主要治療方法的證據(jù)越來(lái)越多。過(guò)去幾年，針對(duì)炎癥性腸病的潛在治療效果，提出了幾種飲食干預(yù)措施，即特定碳水化合物飲食、無(wú)麩質(zhì)飲食、抗炎飲食。

然而，這些飲食要么不耐受，要么限制性很強(qiáng)，要么缺乏證據(jù)證明其對(duì)炎癥性腸病的療效。炎癥性腸病的飲食干預(yù)研究最多的是獨(dú)家腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，這在兒科克羅恩病中常用，但飲食發(fā)揮其作用的確切機(jī)制尚不清楚。

獨(dú)家腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)包括使用營(yíng)養(yǎng)全面的液體飲食，而不是通常的固體和液體，通常長(zhǎng)達(dá)8周，這是非常嚴(yán)格的，特別是在長(zhǎng)期使用期間，可接受性有限。

抗炎飲食

你吃的食物在控制慢性炎癥方面可能起到積極和消極的作用。

什么是抗炎飲食？

國(guó)際食品信息理事會(huì)基金會(huì)（International Food Information Council Foundation）營(yíng)養(yǎng)傳播副主任將其描述為一種飲食，重點(diǎn)關(guān)注高營(yíng)養(yǎng)的食物，任何“營(yíng)養(yǎng)密集”，“天然來(lái)源的維生素，礦物質(zhì)和色素很多”的食物都是這種飲食的理想成分。

尤其是抗氧化劑， “它的主要參與者是水果，蔬菜，豆類(lèi)，健康脂肪等食物，例如橄欖油和牛油果，包括魚(yú)類(lèi)，堅(jiān)果和漿果等。

但是，抗炎飲食不僅是您的飲食，而且與食物的烹飪方式有關(guān)。應(yīng)限制或避免高鹽，飽和脂肪，糖和精制碳水化合物的食物。

在這里列舉了一些抗炎食物和促炎食物，可以幫助更好地進(jìn)行抗炎飲食。

抗炎食物

很多種食物均具有抗炎特性，其中包括抗氧化劑和多酚含量高的食物。

漿果

漿果是小果實(shí)，富含纖維，維生素和礦物質(zhì)

深海魚(yú)

深海魚(yú)是蛋白質(zhì)和長(zhǎng)鏈omega-3脂肪酸EPA和DHA的重要來(lái)源。

西蘭花

西蘭花是蘿卜硫烷的最佳來(lái)源之一，蘿卜硫烷是一種具有強(qiáng)大抗炎作用的抗氧化劑，可通過(guò)減少引起炎癥的細(xì)胞因子和NF-kB的水平來(lái)對(duì)抗炎癥。

牛油果

牛油果可能是少數(shù)值得冠以的超級(jí)食品之一，提供各種有益的化合物，可防止發(fā)炎并降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)。

辣椒

甜椒和辣椒中富含維生素C和抗氧化劑，具有強(qiáng)大的消炎作用。

蘑菇

蘑菇的熱量非常低，并且富含硒，銅和所有B族維生素。它們還包含提供抗炎保護(hù)的酚和其他抗氧化劑。

葡萄

葡萄含有花青素，可減少炎癥。此外，它們還可以降低多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括心臟病，糖尿病，肥胖癥，阿爾茨海默氏病和眼疾。

姜黃

姜黃素是一種強(qiáng)大的抗炎營(yíng)養(yǎng)素，因此受到了廣泛的關(guān)注。姜黃可減輕與關(guān)節(jié)炎，糖尿病和其他疾病相關(guān)的炎癥。

特級(jí)初榨橄欖油

特級(jí)初榨橄欖油是可以吃的最健康的脂肪之一。

它富含單不飽和脂肪，是地中海飲食中的主要食物，具有許多健康益處。

促炎食物

在受傷或感染期間，身體會(huì)釋放化學(xué)物質(zhì)以幫助保護(hù)它并抵抗任何有害生物。但是，食用過(guò)多的促炎食物可能會(huì)導(dǎo)致慢性低度發(fā)炎。

糖和精制碳水化合物

攝入過(guò)多的糖和精制的碳水化合物與體內(nèi)炎癥增加以及胰島素抵抗和體重增加有關(guān)。

人造反式脂肪

人造反式脂肪可能是您可以食用的最不健康的脂肪。它們是通過(guò)將氫添加到液態(tài)不飽和脂肪中而產(chǎn)生的，以使其具有更固態(tài)的脂肪的穩(wěn)定性。

過(guò)量飲酒

雖然適度飲酒可帶來(lái)一些健康益處。但是，較高的用量會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的問(wèn)題。大量飲酒可能會(huì)加劇炎癥并導(dǎo)致“漏泄的腸道”，從而在整個(gè)身體內(nèi)引發(fā)炎癥。

植物油和種子油

概要一些研究表明，大量食用植物油中的omega-6脂肪酸含量可能會(huì)促進(jìn)炎癥。但是，證據(jù)不一致，需要更多的研究。

加工肉

加工肉富含AGEs等炎性化合物，其與結(jié)腸癌的強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)可能部分歸因于炎癥反應(yīng)。食用加工肉會(huì)增加患心臟病，糖尿病，胃癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。

FODMAP飲食

前不久提出了一種更有前景的直接針對(duì)腸道微生物群的營(yíng)養(yǎng)方法，包括低可發(fā)酵低聚糖、雙糖、單糖和（FODMAP）的飲食。

FODMAP是極易發(fā)酵但吸收不足的物質(zhì)，分子量小，高滲效應(yīng)導(dǎo)致腸道通透性增加。這些特性增強(qiáng)了腸道微生物群的發(fā)酵作用。

FODMAP飲食的負(fù)面作用

富含F(xiàn)ODMAP的飲食相關(guān)的癥狀是產(chǎn)氣、腹痛、腹脹、抽筋、腹脹和腹瀉。另一方面，近端結(jié)腸中FODMAP的快速發(fā)酵導(dǎo)致內(nèi)腔中短鏈脂肪酸和乳酸的大量生成，進(jìn)而影響粘膜屏障。

容易營(yíng)養(yǎng)缺乏

盡管靜止性炎癥性腸病患者的胃腸道癥狀有潛在改善，但低FODMAP飲食與負(fù)面影響相關(guān)。由于飲食限制，營(yíng)養(yǎng)缺乏的風(fēng)險(xiǎn)很高。

對(duì)腸道微生物有負(fù)面影響

另一方面，低FODMAP飲食意味著限制食品中天然存在的益生元，如果聚糖和低聚半乳糖，通過(guò)減少糖化細(xì)菌，特別是雙歧桿菌，對(duì)腸道微生物群組成產(chǎn)生負(fù)面影響。

菌群數(shù)量減少

觀(guān)察到，在靜止期炎癥性腸病患者中，低FODMAP飲食后，長(zhǎng)雙歧桿菌、青春期雙歧桿菌和普氏雙歧桿菌的數(shù)量減少。

由于雙歧桿菌優(yōu)先發(fā)酵果聚糖和低聚半乳糖，而普拉斯尼茨革蘭陰性桿菌通過(guò)交叉喂養(yǎng)間接利用它們，因此，這種減少可能是由于到達(dá)腸道的可發(fā)酵底物數(shù)量的變化造成的。

在靜止期克羅恩病患者中，低FODMAP飲食導(dǎo)致產(chǎn)生丁酸鹽的梭狀芽孢桿菌簇和嗜粘桿菌數(shù)量減少，這對(duì)粘膜相關(guān)微生物群的健康很重要，并且黏液溶解度瘤胃球菌扭矩的相對(duì)豐度增加，通常在克羅恩病患者中減少。

注意

長(zhǎng)期服用低FODMAP飲食引起了一些擔(dān)憂(yōu)。除了評(píng)估飲食對(duì)炎癥標(biāo)記物或疾病活動(dòng)的影響外，還需要對(duì)炎癥性腸病患者低FODMAP飲食的充分性和安全性進(jìn)行更多研究。

此外，關(guān)于低FODMAP飲食影響的少數(shù)研究樣本量小，飲食應(yīng)用的設(shè)計(jì)和時(shí)間不同，可能會(huì)影響結(jié)果的顯著性。

營(yíng)養(yǎng)干預(yù)可能在炎癥性腸病癥狀管理和延長(zhǎng)病情緩解方面發(fā)揮重要作用。然而，需要進(jìn)一步的研究來(lái)更好地描述飲食、腸道微生物群和炎癥性腸病之間的關(guān)系。

小結(jié)

飲食干預(yù)可能是挽救生命和降低醫(yī)療費(fèi)用的可持續(xù)且具有成本效益的方式。但是，這些飲食干預(yù)措施的長(zhǎng)期成功因人而異。成功與否取決于每個(gè)人的飲食建議是否可行，以及這些措施是否確實(shí)產(chǎn)生了預(yù)期的生理變化。

益生菌和益生元

益生菌被定義為當(dāng)攝入足夠量時(shí)對(duì)宿主健康有益的活微生物。

益生菌作為操縱腸道微生物群內(nèi)物種組成和代謝活動(dòng)的一種手段，已被大量研究，以促進(jìn)健康，預(yù)防或管理腸道疾病。

益生菌的作用可以是直接的，也可以是間接的，通過(guò)調(diào)節(jié)居民的微生物群或免疫系統(tǒng)。它們可以增強(qiáng)上皮屏障功能，增加對(duì)腸粘膜的粘附力，同時(shí)抑制病原體，促進(jìn)對(duì)病原菌的競(jìng)爭(zhēng)性排斥，產(chǎn)生抗微生物物質(zhì)，并調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)。

例如，在感染或炎癥狀態(tài)下，益生菌可能會(huì)增加腸上皮細(xì)胞之間緊密連接的完整性，并防止腸細(xì)胞凋亡。此外，益生菌會(huì)產(chǎn)生短鏈脂肪酸和乳酸，降低腸上皮細(xì)胞的促炎反應(yīng)，抑制潛在致病微生物的生長(zhǎng)。

益生菌在炎癥性腸病的作用

因此，使用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，以對(duì)癥和明確管理炎癥性腸病具有巨大的治療潛力。益生菌應(yīng)從人類(lèi)的腸道菌群中選擇，不應(yīng)對(duì)抗生素產(chǎn)生固有的耐藥性。

乳桿菌屬（Lactobacillus）和雙歧桿菌屬（Bifidobacterium）的成員通常被認(rèn)為是安全的，是功能性食品和補(bǔ)充劑中使用最多的益生菌，因?yàn)樗鼈儽蛔C明對(duì)健康有益。

益生菌對(duì)克羅恩病的作用暫不明確

使用益生菌治療克羅恩病產(chǎn)生了相互矛盾的結(jié)果。一些研究已經(jīng)成功地用益生菌治療克羅恩病，如大腸桿菌（Escherichia coli）、鼠李糖乳桿菌( Lactobacillus rhamnosus)和布拉迪酵母菌（Saccharomyces cerevisiae boulardii）。

相反，也有報(bào)道稱(chēng)，鼠李糖乳桿菌未能維持克羅恩病的緩解。由于該研究領(lǐng)域缺乏精心設(shè)計(jì)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，目前關(guān)于益生菌誘導(dǎo)克羅恩病緩解的療效和安全性的證據(jù)的確定性較低。

然而，最近公布的克羅恩病患者報(bào)告稱(chēng)，定期服用含有乳酸菌菌株組合（戊糖乳桿菌、短乳桿菌、植物乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、凱氏乳桿菌和林德納乳桿菌）的產(chǎn)品導(dǎo)致其糞便中凱氏乳球菌豐度更高，癥狀的減輕和生活質(zhì)量的提高。

L. kefiri具有很強(qiáng)的調(diào)節(jié)腸道微生物群組成的能力，導(dǎo)致與炎癥反應(yīng)和胃腸道疾病發(fā)病直接相關(guān)的幾個(gè)細(xì)菌屬顯著減少。

益生元與合生元在炎癥性腸病中的作用

益生元被定義為“通過(guò)選擇性刺激結(jié)腸中一種或有限數(shù)量細(xì)菌的生長(zhǎng)或活性，從而對(duì)宿主產(chǎn)生有益影響的非消化性食品成分，從而改善宿主的健康”。

益生元與短鏈脂肪酸（主要是乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽）的生成增加有關(guān)，這可能有助于維持結(jié)腸內(nèi)穩(wěn)態(tài)。

合生元是益生菌與益生元的結(jié)合，可能有利于活性克羅恩病患者，是治療該疾病的潛在療法。長(zhǎng)期研究表明，服用合生元對(duì)活性克羅恩病有很好的療效。

對(duì)最初接受氨基水楊酸鹽和潑尼松龍治療方案但未能緩解的患者進(jìn)行合生療法試驗(yàn)。合生元包括高劑量的益生菌短雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌和干酪乳桿菌，以及作為益生元的木薯。

一定程度上改善克羅恩病癥狀

大多數(shù)患者的臨床癥狀有所改善。車(chē)前草已被證明有助于腹瀉患者，改善糞便粘稠度和黏度。其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了克羅恩病患者服用含有長(zhǎng)雙歧桿菌與商業(yè)益生元組合的合生元后，臨床癥狀和組織學(xué)評(píng)分得到了有效改善，腸粘膜中的長(zhǎng)雙歧桿菌和其他種類(lèi)的雙歧桿菌定植增加。

此外，在3個(gè)月時(shí)，治療組對(duì)粘膜白細(xì)胞介素18、干擾素（INF-g)和白細(xì)胞介素1b的影響不大，而TNF-a的表達(dá)在6個(gè)月時(shí)顯著降低。粘膜中雙歧桿菌物種的更高豐度可促進(jìn)與參與調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子途徑的致病物種的競(jìng)爭(zhēng)，從而刺激更具免疫調(diào)節(jié)性和耐受性的免疫反應(yīng)。

緩解潰瘍性結(jié)腸炎

大腸桿菌Nissle 1917是一種非致病性大腸桿菌菌株，可防止和對(duì)抗病原菌的定植。它減少結(jié)腸粘膜損傷，降低上皮通透性，有效維持潰瘍性結(jié)腸炎緩解。

混合益生菌VSL#3由8株細(xì)菌組成，包括嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、植物乳桿菌、干酪乳桿菌、嗜熱鏈球菌、短雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌和長(zhǎng)雙歧桿菌。它下調(diào)宿主免疫反應(yīng)，改善上皮屏障功能，增加粘液生成。

綜合分析顯示，VSL#3與安慰劑相比，在誘導(dǎo)緩解方面有顯著益處的趨勢(shì)，而與美沙拉秦相比，大腸桿菌Nissle 1917在維持緩解方面表現(xiàn)出非劣效性。

一種類(lèi)似的合生元被證明在潰瘍性結(jié)腸炎治療中有用。腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1a是驅(qū)動(dòng)炎癥和誘導(dǎo)防御素表達(dá)的炎癥細(xì)胞因子，治療后也顯著降低。

試驗(yàn)組的活檢減少了上皮組織的炎癥和再生。腫瘤壞死因子在活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。因此，抑制炎癥潰瘍性結(jié)腸炎粘膜中腫瘤壞死因子的分泌是治療疾病和預(yù)防復(fù)發(fā)的主要目標(biāo)。

小結(jié)

雖然益生菌或合生元的使用對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的治療和維持有積極作用，但在克羅恩病中，只有合生元顯示出明顯的效果。

益生菌療法可以通過(guò)與促進(jìn)結(jié)腸中益生菌生長(zhǎng)的益生元結(jié)合而潛在地得到改善。使用合生元的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，益生元成分可以促進(jìn)腸道內(nèi)具有益生菌特性的本地生物體的生長(zhǎng)。

使用益生菌調(diào)節(jié)腸道細(xì)菌組成，并可能減少炎癥或激活先天免疫，可用于治療策略中，以恢復(fù)宿主腸道微生物群。

益生菌可能通過(guò)操縱微生物群來(lái)增加有益微生物的數(shù)量，減少可能有害的細(xì)菌，從而減少炎癥觸發(fā)因素，從而增加腸道生物多樣性，改善炎癥性腸病患者的癥狀。

不過(guò)，不同微生物菌株和臨床環(huán)境的益生菌效果不同。因此，對(duì)于大多數(shù)炎癥性腸病患者來(lái)說(shuō)，很難實(shí)現(xiàn)一般益生菌配方。

微生物的免疫治療

目前用于炎癥性腸病的治療策略會(huì)嚴(yán)重抑制免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致嚴(yán)重感染和惡性腫瘤等風(fēng)險(xiǎn)。最近開(kāi)發(fā)了一種基于微生物的免疫療法，利用正常腸道微生物群的固有免疫調(diào)節(jié)特性，通過(guò)恢復(fù)免疫功能來(lái)治療免疫相關(guān)疾病。

這種新的方法涉及位點(diǎn)特異性免疫調(diào)節(jié)劑，它是一種復(fù)雜的生物制劑，旨在以靶向、器官特異性的方式激活先天免疫應(yīng)答。

QBECO治療

QBECO是一種來(lái)源于臨床腸致病性大腸桿菌滅活分離物的試驗(yàn)性位點(diǎn)特異性免疫調(diào)節(jié)劑。

QBECO針對(duì)激活的巨噬細(xì)胞向胃腸道募集，大腸桿菌菌株通常會(huì)導(dǎo)致感染。免疫調(diào)節(jié)劑包含來(lái)自單個(gè)滅活微生物物種的成分，免疫系統(tǒng)將其識(shí)別為特定器官或組織中感染的常見(jiàn)原因，刺激新一波激活的固有免疫細(xì)胞的募集，并清除非生產(chǎn)性炎癥的慢性來(lái)源。

因此，QBECO治療不是抑制免疫功能，而是通過(guò)新免疫細(xì)胞的產(chǎn)生和動(dòng)員，優(yōu)化異常免疫反應(yīng)，重建正常屏障功能和粘膜穩(wěn)態(tài)，從而克服胃腸道免疫失調(diào)。

QBEOO減輕了炎癥性腸病的病理

QBECO已經(jīng)在誘導(dǎo)性結(jié)腸炎和炎癥性腸病患者的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭羞M(jìn)行了測(cè)試。服用QBECO后，小鼠結(jié)腸炎的嚴(yán)重程度總體降低。該療法減弱了腸道病理，改善了粘膜完整性，從而減少了胃腸粘膜的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，尤其是中性粒細(xì)胞的數(shù)量。

潰瘍性結(jié)腸炎患者癥狀改善

在同一研究中，大多數(shù)接受QBECO治療的UC患者在接受16周治療后，其疾病在臨床、內(nèi)鏡和組織學(xué)方面均有改善，粘膜完整性也有所改善。此外，治療后1周內(nèi)直腸出血明顯減少。

QBECO治療還降低了結(jié)腸粘膜UC患者中中性粒細(xì)胞的數(shù)量，正如在誘導(dǎo)性結(jié)腸炎小鼠中觀(guān)察到的那樣。

克羅恩病患者癥狀也有改善

接受微生物QBECO治療的克羅恩病患者也報(bào)告癥狀改善。在第一種臨床方法中，十分之七的患者在至少三個(gè)月的治療期間癥狀完全緩解。三名患者在停止藥物治療和QBECO治療后持續(xù)出現(xiàn)臨床病情緩解。此外，研究期間未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。

最近對(duì)68名中重度克羅恩病患者進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）評(píng)估了QBECO的安全性、療效和耐受性。接受QBECO治療的患者對(duì)治療有良好的耐受性。

與安慰劑相比，到第8周時(shí)，疾病活動(dòng)顯著減少。之前接受腫瘤壞死因子抑制劑治療的患者在第8周對(duì)QBECO反應(yīng)的可能性較小，但隨著治療持續(xù)到第16周，癥狀有所改善，這表明可能需要更長(zhǎng)的療程才能在這些受試者中取得最佳結(jié)果。

此外，在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)期間QBECO治療改善的克羅恩病患者產(chǎn)生IL-18，血清IFNg、IL-12p70和IL-17A水平較高，證實(shí)了對(duì)細(xì)菌刺激的有效免疫反應(yīng)。

小結(jié)

利用基于微生物的免疫療法，如QBECO，其功能是有效激活而不是抑制粘膜免疫功能，這是一種新的炎癥性腸病治療思路。然而，還需要進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估這種新型免疫治療方法在潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病治療中的安全性和療效。

糞菌移植

用捐贈(zèng)的糞便或純化的糞便培養(yǎng)物進(jìn)行糞便微生物群移植是目前治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的常規(guī)方法。越來(lái)越多的人認(rèn)識(shí)到微生物群失調(diào)在炎癥性腸病發(fā)病機(jī)制中的作用，促使人們研究糞便移植作為一種潛在的炎癥性腸病新療法。

糞便移植改善炎癥性腸病的證據(jù)進(jìn)展迅速，前景看好。然而，關(guān)于這種治療的療效，有報(bào)道稱(chēng)結(jié)果相互矛盾。

注意：結(jié)果的多樣性可能與不同的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和方法學(xué)問(wèn)題有關(guān)，包括供體選擇、糞便類(lèi)型、分娩方法、移植前準(zhǔn)備、供體糞便處理方法、供體樣本匯集以及給藥頻率和時(shí)間。

例如，糞便捐贈(zèng)者樣本的厭氧處理可保存可存活的厭氧菌用于移植，并可能影響臨床結(jié)果。

最近的一項(xiàng)短期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)得出結(jié)論，使用經(jīng)厭氧處理的供者樣本進(jìn)行糞便移植，與使用自體樣本相比，8周后病情緩解的可能性更高，并且與本研究中觀(guān)察到的治療反應(yīng)呈正相關(guān)的所有生物體都是厭氧菌（主要是專(zhuān)性厭氧菌）。Anaerofilum pentosovorans和糞擬桿菌物種的增加與治療后疾病的改善密切相關(guān)。

然而，從基線(xiàn)檢查到第4周，微生物的數(shù)量發(fā)生了顯著變化，在第8周之前保持穩(wěn)定，但在12個(gè)月后發(fā)生了變化。

糞菌移植在潰瘍性結(jié)腸炎中的作用

胃腸道癥狀改善，微生物群與健康者相似

一項(xiàng)前瞻性研究調(diào)查了潰瘍性結(jié)腸炎患者糞便微生物群移植的臨床療效，結(jié)果表明，治療后胃腸道癥狀改善，健康腸道微生物群重新繁殖。

移植后，微生物群逐漸與健康獻(xiàn)血者相似?？死撞鷮俸玩溓蚓鷮俚南鄬?duì)豐度下降，普氏菌屬的相對(duì)豐度增加，表明這些屬的變異可能是導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎發(fā)病的重要因素。

微生物多樣性顯著增加

另一項(xiàng)研究表明，多次給藥6周的多捐贈(zèng)者密集劑量糞便微生物群移植是活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者的有效治療方法。移植與微生物多樣性顯著增加相關(guān)，持續(xù)至治療結(jié)束后8周。

此外，特定分類(lèi)群與糞便微生物群移植結(jié)果相關(guān)。雖然梭狀芽孢桿菌和Blautia屬與治療益處相關(guān)，但其他屬（包括梭桿菌屬和Sutterella屬）的結(jié)果一直為陰性，這些屬被認(rèn)為與潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

糞便移植后病情緩解的潰瘍性結(jié)腸炎患者糞便中的霍氏真桿菌（Eubacterium hallii）和inulivorans Roseburia富集，糞便樣本中的短鏈脂肪酸水平升高。此外，未獲得緩解的患者 Fusobacterium gonidiaformans、Sutterella wadsworthensis和埃希氏桿菌的富集。

建議

需要進(jìn)一步研究來(lái)評(píng)估炎癥性腸病患者糞便微生物群移植的長(zhǎng)期緩解維持和安全性。

根據(jù)個(gè)體特征，使用各種特定腸道保護(hù)微生物菌株或其代謝物組合，可能比整個(gè)糞便微生物群移植更有效、更安全。

結(jié)語(yǔ)

腸道微生物群失調(diào)似乎在炎癥性腸病的發(fā)展中起著重要作用。發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致慢性炎癥的腸道微生物特征至關(guān)重要。

近年來(lái)，在鑒定不同微生物類(lèi)群之間的健康平衡方面取得了重大進(jìn)展。厚壁菌門(mén)和擬桿菌門(mén)中包含的某些微生物類(lèi)群的豐富程度與健康腸道相關(guān)，有益或有害微生物之間的平衡強(qiáng)烈影響宿主健康。

影響宿主微生物群的遺傳和環(huán)境因素需要進(jìn)一步研究。為了開(kāi)發(fā)個(gè)人定向治療，還迫切需要更廣泛地鑒定促進(jìn)健康的微生物類(lèi)群。

未來(lái)的另一個(gè)主要目標(biāo)是選擇個(gè)性化的益生菌或合生元療法（或微生物特異性糞便移植）來(lái)治療單個(gè)炎癥性腸病患者，為實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解甚至完全治愈炎癥性腸病做出巨大貢獻(xiàn)。

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