前言：近期，美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)布了新的防治高血壓減重策略，提出了以下幾種途徑來(lái)達(dá)成減重目標(biāo)：

?飲食控制

?體育活動(dòng)

?藥物治療

?代謝手術(shù)

肥胖、高血壓和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)流行病學(xué)

根據(jù)最近公布的估計(jì)，美國(guó)有近一半(45%)的成年人患有高血壓，定義為收縮壓(SBP) ≥130 mm Hg，舒張壓(DBP) ≥80 mm Hg，或正在服用抗高血壓藥物。高血壓是導(dǎo)致死亡率上升、慢性腎病和心血管疾病(CVD)的主要原因，包括心肌梗死、心力衰竭和中風(fēng)。體重增加和肥胖是高血壓的主要危險(xiǎn)因素，常與高血壓同時(shí)發(fā)生；因此，有意的體重減輕策略代表了降低患有超重/肥胖和高血壓的個(gè)體的慢性病風(fēng)險(xiǎn)和死亡率的理想目標(biāo)。

內(nèi)臟型肥胖(而非皮下型肥胖)的增加與偶發(fā)高血壓有很大關(guān)系。隨著全球肥胖患病率的增加，高血壓患病率預(yù)計(jì)將增加。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的估計(jì)，2016年> 10億成年人超重，其中> 6.5億人患有肥胖癥。2017年至2018年，美國(guó)成年人嚴(yán)重肥胖的患病率為9.2%，僅10年就增加38%。此外，兒童和青少年的肥胖和超重患病率急劇上升，在全球范圍內(nèi)影響了> 18%。因此，與超重相關(guān)的高血壓是一個(gè)日益嚴(yán)重的問(wèn)題，將顯著影響全球的醫(yī)療保健系統(tǒng)。

如果持續(xù)減重，通過(guò)飲食干預(yù)或增加體力活動(dòng)(PA)進(jìn)行的有意減重可產(chǎn)生具有臨床意義的血壓(BP)下降。然而，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這些減重策略可能具有挑戰(zhàn)性。當(dāng)與生活方式改變相結(jié)合時(shí)，抗肥胖藥物治療和代謝手術(shù)(metabolic surgery， MS)可以成為適當(dāng)肥胖患者減重和BP控制的有效長(zhǎng)期解決方案。肥胖治療的循證指南和科學(xué)聲明已在之前發(fā)布。

肥胖對(duì)高血壓的影響靶器官損傷

肥胖和高血壓都與脈管系統(tǒng)、心臟、腎臟和大腦中的靶器官損傷密切相關(guān)。來(lái)自大規(guī)模隊(duì)列研究的證據(jù)表明，更肥胖與發(fā)生心力衰竭、冠心病和中風(fēng)的更高風(fēng)險(xiǎn)之間存在明顯的劑量反應(yīng)關(guān)系。此外，在對(duì)39項(xiàng)隊(duì)列研究的參與者進(jìn)行的患者水平薈萃分析中，Chang等發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)(BMI)為40kg/m2與體重指數(shù)為25 kg/m2相比，發(fā)生腎功能下降或終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)高2倍。與常規(guī)護(hù)理相比，歸因于MS的顯著體重減輕與腎臟高灌注、蛋白尿以及重大不良CVD事件和終末期腎病的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。

在對(duì)高血壓進(jìn)行調(diào)整后，肥胖與靶器官損害風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系消失，這表明高血壓是肥胖中靶器官損害的一個(gè)關(guān)鍵解釋因素。在收縮壓干預(yù)試驗(yàn)（the Systolic Blood Pressure Interven-tion Trial）的一項(xiàng)事后分析中，較高的BMI與強(qiáng)化BP控制對(duì)CVD事件的差異效應(yīng)無(wú)關(guān)。盡管如此，高血壓的適當(dāng)管理對(duì)于減少肥胖對(duì)靶器官的不良影響仍然至關(guān)重要。

肥胖高血壓的病理生理學(xué)

肥胖性高血壓的病理生理學(xué)是多因素的，具有高度的時(shí)間依賴性(圖1)。過(guò)量喂食人類和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物會(huì)迅速激活交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，甚至在體重大幅增加之前就已激活。相反，在大多數(shù)肥胖患者(包括2型糖尿病患者)中，由于自愿限食或MS導(dǎo)致的熱量攝入減少會(huì)迅速降低BP并減輕代謝紊亂。雖然伴隨體重增加的BP增加最初是輕度的，但對(duì)于慢性肥胖患者而言，靶器官會(huì)逐漸受到損傷，從而加重高血壓。肥胖對(duì)BP的長(zhǎng)期影響也取決于多余脂肪的儲(chǔ)存位置，內(nèi)臟脂肪比皮下脂肪更容易引發(fā)高血壓。

圖1 肥胖對(duì)血壓升高的影響

肥胖對(duì)血壓升高的影響是多因素的，包括神經(jīng)激素改變、脂肪對(duì)腎臟的物理壓迫、腎臟氯化鈉(NaCl)重吸收增加以及炎癥。代謝異常和炎癥與高血壓相互作用，導(dǎo)致腎損傷并加劇血壓升高。

MC4R表示黑皮質(zhì)素4受體；MR為鹽皮質(zhì)激素受體。

引發(fā)肥胖性高血壓的機(jī)制

肥胖會(huì)導(dǎo)致許多組織的細(xì)胞外液體容積擴(kuò)張和血流量增加，從而導(dǎo)致靜脈回流和心輸出量增加。體積膨脹是由腎小管鈉重吸收的增加介導(dǎo)的，因?yàn)槟I血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率最初在肥胖發(fā)生期間升高，即腎損傷之前。

至少有3個(gè)主要因素導(dǎo)致鈉重吸收增加:

?RAAS激活，包括鹽皮質(zhì)激素受體刺激；

?SNS激活，尤其是腎交感神經(jīng)活性增高；

?通過(guò)內(nèi)臟、腹膜后和腎竇脂肪的腎壓迫。

其他幾個(gè)因素也被視為肥胖性高血壓的潛在介質(zhì)，包括胰島素抵抗、炎癥、利鈉激素缺乏、腸道微生物群改變和血管周圍脂肪組織增加。然而，這些機(jī)制在引發(fā)肥胖性高血壓中的重要性仍不清楚。

1. SNS（交感神經(jīng)系統(tǒng)）激活

肥胖會(huì)導(dǎo)致SNS激活，在各種組織中受到不同程度的控制，并且主要與內(nèi)臟肥胖增加有關(guān)。SNS活性增加通常是輕度的，不會(huì)降低組織血流量，但足以增加腎鈉重吸收和腎素釋放。在實(shí)驗(yàn)性肥胖以及治療耐藥的肥胖患者中，去腎神經(jīng)支配可顯著減輕高血壓。

多種因素導(dǎo)致肥胖患者交感神經(jīng)活化，包括：

?應(yīng)激反射功能障礙、

?缺氧

?化學(xué)受體活化，尤其是在睡眠呼吸暫停患者中。

?瘦素是一種與肥胖程度成比例分泌的脂肪因子，在肥胖性高血壓中也刺激SNS活性，主要是通過(guò)激活前黑皮質(zhì)素神經(jīng)元，進(jìn)而激活大腦黑皮質(zhì)素4受體。

2. RAAS激活

與內(nèi)臟肥胖相關(guān)的多種機(jī)制激活了RAAS效應(yīng)，包括腎臟受壓和SNS激活增加。實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明，RAAS阻斷劑可有效降低肥胖受試者的BP，盡管血管緊張素II僅輕度升高，表明對(duì)血管緊張素II的敏感性增加。即使血漿醛固酮正常或低于正常水平，鹽皮質(zhì)激素受體的拮抗作用也可降低肥胖性高血壓患者的BP并減輕靶器官損傷，這表明鹽皮質(zhì)激素受體的激活至少部分獨(dú)立于醛固酮。

3. 腎臟壓迫

隨著內(nèi)臟脂肪、腎周脂肪和腎竇脂肪的積聚以及腹內(nèi)壓的升高，腎臟變得受壓，進(jìn)一步激活了RAAS效應(yīng)，增加了鈉的重吸收，并促使由SNS引發(fā)的BP升高。

4.炎癥、代謝紊亂和進(jìn)行性心腎損害加劇肥胖性高血壓

內(nèi)臟肥胖會(huì)引發(fā)包括腎臟在內(nèi)的全身脂肪組織和器官的炎癥反應(yīng)，這是由于常駐巨噬細(xì)胞的激活、巨噬細(xì)胞的分解以及局部和旁分泌/內(nèi)分泌方式的促炎細(xì)胞因子分泌所致。肝臟、骨骼肌、腎臟、血管和其他器官中的異位脂質(zhì)積聚會(huì)導(dǎo)致“脂肪毒性、炎癥和一系列代謝紊亂，包括血脂異常、胰島素抵抗、葡萄糖耐受不良和2型糖尿病(隨時(shí)間推移)” 。這些慢性炎癥和代謝疾病與血壓升高相互作用，在血管、心臟和腎臟中引起氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和線粒體功能障礙。

在肥胖早期，存在輕度至中度腎纖維化、微量白蛋白尿、系膜基質(zhì)擴(kuò)張、腎小球肥大、局灶節(jié)段性腎小球硬化和足細(xì)胞損傷，并伴有腎小球?yàn)V過(guò)率升高(腎小球?yàn)V過(guò)率升高) 。隨著肥胖、高血壓、代謝和炎癥性疾病持續(xù)多年，腎小球?yàn)V過(guò)率降低，取而代之的是腎小球?yàn)V過(guò)率下降和與腎單位損失相關(guān)的BP鹽敏感性增加。肥胖還會(huì)加重其他原發(fā)性腎臟損害的有害影響，例如單側(cè)腎臟切除、腎臟移植和免疫球蛋白A腎病[31]。隨著腎功能下降，高血壓變得更加嚴(yán)重，適當(dāng)?shù)腂P控制變得更加困難，全身的心臟和血管損傷也在加重。

飲食對(duì)持續(xù)體重減輕和高血壓控制的影響

幾項(xiàng)國(guó)家指導(dǎo)方針建議單獨(dú)或作為整體健康生活方式的一部分進(jìn)行心臟健康飲食，以控制高血壓、控制體重和降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)前的飲食指導(dǎo)方針強(qiáng)調(diào)基于飲食模式的方法，而不是針對(duì)CVD預(yù)防和控制的單獨(dú)食物和營(yíng)養(yǎng)素。

最成熟的健康飲食模式是：

?地中海飲食（Mediterranean diet）

?阻止高血壓的飲食方法(Dietary Approaches to StopHypertension， DASH)。

這兩種飲食模式同樣富含水果、蔬菜、豆類、堅(jiān)果和種子，攝入適量水果、海鮮、家禽和乳制品，攝入少量紅肉和加工肉及糖果。地中海飲食還提倡大量使用橄欖油，經(jīng)常但適度地飲用葡萄酒(尤其是紅酒)。

1. 地中海飲食

2019年Cochrane隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)綜述(RCT)發(fā)現(xiàn)，地中海飲食對(duì)SBP(3.0mm Hg[95% CI，-3.5至-2.5])和DBP(-2.0 mm Hg [95% CI，-2.3至-1.7])有顯著的有益影響。對(duì)16個(gè)RCT的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，地中海飲食干預(yù)還能減輕體重(-1.8 kg [95% CI，-2.9至-0.6]).

2. DASH飲食

與地中海飲食相比，DASH飲食似乎能提供更強(qiáng)的降低血壓作用。在一項(xiàng)對(duì)24項(xiàng)飲食模式干預(yù)RCT的薈萃分析中，DASH飲食對(duì)降低SBP病(-7.6mm Hg[95% CI，-10.0至-5.3])和DBP(-4.2mmHg[95% CI，-5.9至-2.6])有很大作用。當(dāng)與減重和運(yùn)動(dòng)干預(yù)相結(jié)合時(shí)，DASH飲食比DASH單獨(dú)飲食(-11.2/7.5)顯著降低BP(-16.1/9.9mm Hg) 。在DASH鈉試驗(yàn)中，與高鈉攝入量(3450 mg/d)的DASH飲食相比，低鈉攝入量(1150 mg/d)的DASH飲食使SBP降低了0.9mm Hg(95% CI,-2.1至-0.3)、3.3mm Hg(95% CI,-4.7至-1.9)、4.9mm Hg(95% CI,-7.3至-2.6)和10.4mm Hg(95% CI-15.5至-10.4) 。

獨(dú)立于飲食模式，低鈉攝入也有利于BP控制。在一項(xiàng)針對(duì)133個(gè)RCT的薈萃回歸分析中，鈉攝入量減少2300mg/d與SBP減少7.7mmHg(95% CI,-10.4至-5.0)和BP>131/78 mm Hg的人群中DBP減少3.0mmHg(95% CI,-4.6至-1.4)有關(guān)。此外，薈萃分析結(jié)果顯示24小時(shí)尿鈉每減少50 mmol(鈉攝入的客觀指標(biāo) SBP降低1.1mmHg(95%CI,0.7–1.5)。鈉減少對(duì)BP的影響在年齡較大、高血壓和黑人個(gè)體中似乎尤為明顯。鉀消耗量增加也與BP降低有關(guān)，但過(guò)量攝入鉀與不良結(jié)果有關(guān)。

3.間歇性禁食/輕斷食

除了這些被廣泛推薦的改善飲食組成和質(zhì)量的方法之外，一些研究還調(diào)查了可減重和控制血壓的進(jìn)食時(shí)間。對(duì)代謝綜合征患者進(jìn)行的小型臨床研究表明，間歇性禁食可能會(huì)使SBP和DBP適度降低，與通過(guò)其他干預(yù)措施減重所實(shí)現(xiàn)的降低相似。對(duì)4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)審查表明，但間歇性禁食對(duì)短期體重減輕有效，但對(duì)BP降低的影響較弱[51]。對(duì)6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的另一項(xiàng)系統(tǒng)審查和薈萃分析表明，間歇性禁食對(duì)體重減輕(4.1kg[95%CI-2.0至-6.3])比無(wú)治療更有效，但與持續(xù)能量限制(-1.0kg[95%CI-2.5至0.4])沒有顯著差異。間歇性禁食對(duì)BP控制的影響需要進(jìn)一步研究。

PA（體育活動(dòng)）對(duì)持續(xù)減重的影響以及PA降低血壓的高血壓控制機(jī)制

PA被定義為通過(guò)骨骼肌的收縮產(chǎn)生的身體運(yùn)動(dòng)，其將能量消耗增加到高于靜息水平。鍛煉是中度至劇烈強(qiáng)度的PA，具有計(jì)劃性、結(jié)構(gòu)化和重復(fù)性，旨在改善或維持健康。久坐行為，其特征是在坐姿或臥姿下能量消耗≤1.5代謝當(dāng)量（metabolic equivalents）， 被認(rèn)為是一種與中度或重度PA所用時(shí)間不同的構(gòu)造，因?yàn)閮烧呔c全因死亡率獨(dú)立相關(guān)。表1顯示了可能成為較高PA水平對(duì)BP和心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)的益處基礎(chǔ)的擬議機(jī)制。

1.PA對(duì)肥胖性高血壓的影響

有證據(jù)表明，PA和運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(ET)可降低肥胖、BP和肥胖高血壓。盡管發(fā)現(xiàn)CVD風(fēng)險(xiǎn)因素改善，體重減輕僅2%至3%，但目前的建議是在6個(gè)月內(nèi)至少減輕5%至10%(具有臨床意義的體重減輕)，因?yàn)橹饕狢VD風(fēng)險(xiǎn)因素(包括血脂)和其他相關(guān)心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)因素(包括胰島素敏感性、動(dòng)脈僵硬度和靜息血壓)都有更深刻的改善。ET（運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練）對(duì)血壓的影響也很顯著，與體重?zé)o關(guān)。最近，Noone等對(duì)93個(gè)RCT進(jìn)行了薈萃分析，ET 和藥物治療均有效降低了BP。雖然點(diǎn)估計(jì)比ET更傾向于藥物治療，但這些差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于其成本低，無(wú)主要不良作用或藥物相互作用，除了ET對(duì)改善心肺功能水平的影響(可能是最強(qiáng)的CVD風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物之一)外，ET應(yīng)成為所有抗高血壓和減重工作的一部分。

體重減輕5%至10%可分別使SBP和DBP降低> mm Hg和mm Hg，體重減輕10 kg可使SBP降低5-20mmHg。通常，< 150min/wk PA的體重減輕不到最小，150-225min/wk PA的體重減輕2-3kg，225-420min/wk PA的體重減輕5-7.5kg， 并且需要200到300分鐘/周的PA用于長(zhǎng)期的體重維持。阻力訓(xùn)練不會(huì)促進(jìn)臨床上有重大意義的體重減輕，但它對(duì)改善BP和促進(jìn)有益的身體成分變化確實(shí)有輕度作用，并且阻力訓(xùn)練和肌肉力量對(duì)降低CVD死亡率有作用，與PA/心肺功能無(wú)關(guān)。

2.減少久坐以降低血壓

有強(qiáng)有力的證據(jù)表明，PA干預(yù)可降低BP。對(duì)26項(xiàng)研究的系統(tǒng)回顧表明，計(jì)步器增加了成年門診患者的PA，降低了SBP和DBP。來(lái)自干預(yù)研究的越來(lái)越多的證據(jù)表明，減少久坐(即，減少或中斷步行或站立休息的坐著時(shí)間)會(huì)導(dǎo)致SBP或DBP降低1至16 mmhg。患有高血壓的個(gè)體與沒有患有高血壓的個(gè)體相比，坐著時(shí)間中斷的BP降低幅度可能更大。由于PA和坐位之間的復(fù)雜關(guān)系，指南目前不推薦一個(gè)特定的處方來(lái)說(shuō)明為了觀察到血壓降低，應(yīng)該減少多少坐位時(shí)間。

高累率和飲食鍛煉對(duì)血壓控制的長(zhǎng)期療效降低

盡管飲食改變、鍛煉和相關(guān)的體重減輕是降低BP的有效策略，但在接受此類生活方式干預(yù)的人群中，高血壓的復(fù)發(fā)率較高。根據(jù)對(duì)前瞻性試驗(yàn)的審查，隨著時(shí)間的推移，體重減輕對(duì)BP的有益影響顯著降低或逆轉(zhuǎn)。這種累犯大多與體重恢復(fù)的常見情況有關(guān)。例如，TOHP II期研究(高血壓預(yù)防試驗(yàn))表明，在血壓中度升高的成人中，體重減輕或鈉攝入量減少會(huì)降低血壓，盡管這種影響會(huì)隨著時(shí)間的推移而減弱。對(duì)體重減輕組中的TOHP-II進(jìn)行的事后分析表明，與被隨機(jī)分配到常規(guī)護(hù)理對(duì)照組的參與者相比，那些保持體重減輕的人患高血壓的可能性低65%。體重減輕的幾種復(fù)雜的生理適應(yīng)促進(jìn)了體重的恢復(fù)， 包括歸因于較低靜息代謝率的能量效率增加和能量消耗減少，以及激素變化導(dǎo)致的飽腹感降低。因此，多年來(lái)成功的體重減輕維持通常需要高水平的PA和有限的久坐時(shí)間、頻繁的體重監(jiān)測(cè)和高水平的飲食限制。

在接受生活方式干預(yù)的患者中，血壓的反復(fù)升高也部分與體重恢復(fù)無(wú)關(guān)。例如，對(duì)持續(xù)9周的每日800卡路里飲食的反應(yīng)，34名男性和女性的體重從平均101.7下降至87.3kg(–14.4kg)，24小時(shí)動(dòng)態(tài)SBP從130.1mm Hg下降至121.1mm Hg(–9mm Hg) 。然而，盡管在6個(gè)月時(shí)體重完全維持下降，平均24小時(shí)SBP上升至126.5mm Hg(–3.6mmHg)，為初始反應(yīng)的40%同樣，盡管約88%的初始體重減輕在第1年得以維持(–12.6kg)，但SBP升高至127.9 mm Hg(自基線變化–2.2mm Hg，約為初始BP應(yīng)答的24%)。在減重過(guò)程中，一些促進(jìn)BP降低的生理變化(包括SNS活性和血漿腎素活性降低)即使在持續(xù)減重的受試者中也是短暫的。這表明通過(guò)改變生活方式實(shí)現(xiàn)減重的受試者中，對(duì)減重的非持續(xù)神經(jīng)激素反應(yīng)可能進(jìn)一步導(dǎo)致高血壓的復(fù)發(fā)。

藥物治療

1.美國(guó)食品與藥物管理局批準(zhǔn)的減重藥物

對(duì)于僅對(duì)生活方式改變有有限治療反應(yīng)且BMI≥30 kg/m2或BMI≥27 kg/m2且存在體重相關(guān)合并癥(如高血壓)時(shí)的患者，可考慮采用藥物治療進(jìn)行體重管理。抗肥胖藥物治療旨在作為飲食和運(yùn)動(dòng)的輔助治療。美國(guó)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了四種僅用于短期(最長(zhǎng)12周)肥胖治療的藥物療法:芬特明（phentermine）、二乙胺苯丙酮;（安非拉酮/diethylpropion）、苯甲曲秦（phendimetrazine）和芐非他明（甲苯異丙胺/benzphetamine）。這些藥物與苯丙胺(amphetamine/安非他明)有著密切的結(jié)構(gòu)和機(jī)制關(guān)系。目前，有5種藥物療法被FDA批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期減重:奧利司他、芬特明/托吡酯緩釋、納曲酮/安非他酮、利拉魯肽3.0mg和司美格魯肽（semaglutide）2.4 mg，每周皮下給藥。奧利司他的主要作用機(jī)制是減少腸內(nèi)脂肪吸收。芬特明/托吡酯、納曲酮/安非他酮和利拉魯肽是增強(qiáng)飽腹感和減少饑餓的中樞作用藥物。在RCT中，獲準(zhǔn)長(zhǎng)期使用的藥物(以及生活方式改變)在1年內(nèi)比安慰劑(以及生活方式改變)平均減少3%-9%的體重。開始藥物治療后前3至4個(gè)月內(nèi)的體重減輕是對(duì)這些藥物1年反應(yīng)的最一致預(yù)測(cè)因素，可作為繼續(xù)藥物治療而不是改用替代減重策略的指南。持續(xù)體重減輕且這些藥物耐受良好的患者可受益于長(zhǎng)期當(dāng)這些藥物持續(xù)使用超過(guò)1年或停用之后，有時(shí)會(huì)觀察到體重恢復(fù)或額外增加。

由于各種因素，包括作用機(jī)制、減重效果和研究人群的差異，抗肥胖藥物對(duì)BP的長(zhǎng)期影響喜憂參半。RCT顯示隨機(jī)分配至奧利司他、芬特明/托吡酯和利拉魯肽組的患者在1年時(shí)的BP較安慰劑組略有下降(SBP平均下降1-3mm Hg，DBP下降1-mm Hg；表2)，這被認(rèn)為是由體重減輕介導(dǎo)的?；蛘?，隨機(jī)分配接受納曲酮/安非他酮治療的患者與安慰劑治療的患者相比，RCT顯示BP輕微升高(平均，SBP升高2–mm Hg，DBP升高1–mm Hg)。值得注意的是，在長(zhǎng)期使用抗肥胖藥物的RCT中，只有一部分參與者在基線時(shí)患有高血壓。對(duì)于已證明BP下降的減重藥物，在有潛在高血壓診斷的受試者分組中下降幅度略大(平均1mm Hg) 。最近，作為生活方式治療的輔助手段，每周一次的司美格魯肽 2.4mg皮下注射導(dǎo)致平均體重下降14.9%，SBP值從基線下降6.2–mm Hg至第68周。這種最初開發(fā)用于糖尿病治療的藥物顯示出較大的體重平均減少量和潛在較大的心臟代謝風(fēng)險(xiǎn)改善的前景，尤其是當(dāng)與生活方式干預(yù)聯(lián)合使用時(shí)。

表2 與安慰劑相比，抗肥胖藥物治療在1年時(shí)體重和血壓的影響*

2.安全性和并發(fā)癥

使用前，應(yīng)告知患者抗肥胖藥物治療的潛在不良影響：

?擬交感神經(jīng)胺(如芬特明)最常見的副作用是便秘、頭暈、口干和失眠。

?還存在與作用機(jī)制相關(guān)的血壓升高的潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括兒茶酚胺水平升高。盡管FDA標(biāo)簽警告已批準(zhǔn)用于長(zhǎng)期減重的藥物(如芬特明/托吡酯聯(lián)合用藥)存在此風(fēng)險(xiǎn)，但在這些藥物的RCT中未觀察到BP的臨床顯著升高，這可能是由于伴隨的體重減輕所致。

?奧利司他由于其外周作用機(jī)制而具有普遍良好的安全性。然而，當(dāng)患者未嚴(yán)格遵守低脂肪飲食時(shí)，由于稀便、糞便尿急和腹瀉的發(fā)生率較高，因此其耐受性通常較差。處方奧利司他的患者應(yīng)服用多種維生素，因?yàn)橹苄跃S生素的吸收減少。

?Lorcaserin先前已獲FDA批準(zhǔn)可長(zhǎng)期用于減重，但由于在RCT的5年隨訪期間觀察到服用lorcaserin的患者中癌癥(包括胰腺癌、結(jié)腸直腸癌和肺癌)的發(fā)生率高于安慰劑患者，因此于2020年2月自愿退出美國(guó)市場(chǎng)。

?在對(duì)全國(guó)電子病歷數(shù)據(jù)樣本的分析中，Zhang等觀察到，在近200萬(wàn)名符合條件的患者中，有< 1%的患者接受了減重藥物治療。考慮到對(duì)BP的輕微影響以及缺乏關(guān)于這些藥物對(duì)靶器官損害的長(zhǎng)期影響的數(shù)據(jù)，處方率低可能是由于許多臨床醫(yī)生認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)大于獲益。

代謝手術(shù)

1.減重手術(shù)

2016年美國(guó)總共進(jìn)行了216 000次MSs。袖狀胃切除術(shù)是最常見的代謝手術(shù)(58%)，其次是Roux-en-Y胃旁路術(shù)(RYGB；19%)，可調(diào)式胃束帶(3%)，膽胰分流伴十二指腸轉(zhuǎn)流(0.6%).目前，> 98%的代謝手術(shù)是在腹腔鏡下進(jìn)行的，代謝手術(shù)圍術(shù)期主要發(fā)病率< 5%，死亡率< 0.2%，住院1至2天，康復(fù)2至4周。一般而言，這些手術(shù)涉及一定程度的胃減容或腸旁路。目前認(rèn)為，體重減輕和代謝改善主要是由神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制驅(qū)動(dòng)的，這些機(jī)制可降低食欲和增強(qiáng)飽腹感，并改善胰島素敏感性和分泌。此外，腸道旁路手術(shù)會(huì)減少腸道對(duì)卡路里的吸收，從而進(jìn)一步減少總卡路里攝入量。

2.當(dāng)前指征（美國(guó)）

BMI≥40 kg/m2或≥35 kg/m2伴合并癥的患者，如果心理穩(wěn)定且無(wú)活性物質(zhì)濫用，則可作為MS的候選人。2型糖尿病伴BMI≥30 kg/m2 (≥27.5 kg/m2的亞洲患者)的患者，如果在接受合理的藥物治療時(shí)血糖控制不佳，則可作為MS的候選人。MS應(yīng)在有多學(xué)科團(tuán)隊(duì)的中心進(jìn)行，該團(tuán)隊(duì)包括在以下方面具有專業(yè)知識(shí)的減重外科醫(yī)生、內(nèi)分泌/糖尿病專家、心臟病專家、麻醉師、心理專家和營(yíng)養(yǎng)師。

3.代謝手術(shù)（MetabolicSurgery）降低血壓的機(jī)制

MS后改善BP控制的機(jī)制似乎是多因素的、復(fù)雜的，目前尚未完全了解。BP降低最早發(fā)生在術(shù)后1周，即任何明顯的體重減輕之前，這表明神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制發(fā)揮了作用。在各種類型的MS后，已觀察到腸促胰島素胰高血糖素樣肽-1的水平升高。胰高血糖素樣肽-1刺激餐后胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并具有幾個(gè)中樞作用，包括下咽。鑒于第四腦室的周圍器官之一后區(qū)含有胰高血糖素樣肽-1反應(yīng)性兒茶酚胺能神經(jīng)元，SNS可能與MS的BP降低效應(yīng)有關(guān)。胰高血糖素樣肽-1可能對(duì)水和鹽的穩(wěn)態(tài)很重要，高水平與鈉尿有關(guān)。利鈉肽也可能在MS誘導(dǎo)的BP改善中發(fā)揮作用；其循環(huán)濃度在肥胖患者中較低，在MS后升高。高血壓也可能受到白色脂肪組織分泌的多肽(即細(xì)胞因子(脂肪因子)、全身和腎臟炎癥)變化的影響。最后，中心型肥胖個(gè)體的RAAS激活增加，手術(shù)后可能恢復(fù)正常。

4.MS干預(yù)的臨床研究綜述

對(duì)觀察數(shù)據(jù)的系統(tǒng)回顧表明，MS可改善高血壓。一個(gè)實(shí)例(136項(xiàng)研究，22 094名患者)發(fā)現(xiàn)總體高血壓消退（resolution）63%，RYGB手術(shù)、可調(diào)節(jié)胃束帶和帶十二指腸開關(guān)的膽胰分流術(shù)的特定手術(shù)百分比分別為68%、43%和83%。在中位10年隨訪時(shí)，來(lái)自SOS研究(瑞典肥胖受試者)的研究者觀察到，與接受非手術(shù)治療的對(duì)照受試者(接受RYGB治療的患者)相比，接受RYGB手術(shù)的患者的SBP和DBP均顯著降低對(duì)照受試者，1.2 vs -3.8mmHg；此外，與對(duì)照組相比，RYGB組接受抗高血壓藥物治療的患者百分比顯著降低(35% vs 53%；P<0.001)。然而，與BMI在2年時(shí)的減少量相關(guān)的BP減少量在10年時(shí)不存在。Adams等發(fā)現(xiàn)，RYGB后12年BP穩(wěn)定，而在2個(gè)未手術(shù)對(duì)照組中觀察到BPs隨時(shí)間顯著增加(經(jīng)調(diào)整>6-mm Hg增加SBP和DBP)(RYGB組和對(duì)照組之間的所有比較均P<0.05) 。另一方面，將MS與糖尿病藥物治療進(jìn)行比較的RCT并未發(fā)現(xiàn)MS與藥物治療相比對(duì)BP有顯著的長(zhǎng)期益處。然而，Schauer等注意到，與藥物治療相比，MS后抗高血壓藥的使用有所減少。

5.GATEWAY試驗(yàn)

GATEWAY(胃繞道手術(shù)治療患有穩(wěn)定期高血壓的肥胖患者；GastricBypass to Treat Obese Patients With Steady Hypertension)是唯一一項(xiàng)涉及MS的對(duì)照試驗(yàn)，專門評(píng)估BP作為主要終點(diǎn)。在GATEWAY中，100名BMI值為30至39.9 kg/m2、接受過(guò)≥2種最大劑量降壓藥治療或> 2種中劑量降壓藥治療的患者按1:1的比例被隨機(jī)分配接受RYGB+藥物治療(n=50)或單獨(dú)藥物治療(n=50)。在第12個(gè)月時(shí)，主要結(jié)果，即在維持診室 BP <140/90 mm Hg的同時(shí)BP藥物總數(shù)減少≥30%，在RYGB組比對(duì)照組更常見(83.7%對(duì)12.8%；率比，6.6 [95% CI，3.1–14.0]；P<0.001)。高血壓緩解(定義為BP <140/90 mm Hg，不使用藥物)在RYGB后更常見(51% vs. 0%)。在GATEWAY 3年隨訪時(shí)，73%的RYGB組患者出現(xiàn)主要結(jié)局，而藥物治療組患者為11%(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)，6.52 [95% CI，2.50-17.03]；與藥物治療相比，高血壓緩解(35%對(duì)2%)和藥物使用(中位值1[四分位數(shù)間范圍，0-2] vs. 3[四分位數(shù)間范圍，2.8-4])分別有利于RYGB(P < 0.001)。RYGB組和藥物治療組的總體重減輕量分別為27.8%和–0.1%。RYGB組中，13例患者出現(xiàn)B12低維生素血癥，2例患者需要再次手術(shù)。

6.安全性和并發(fā)癥

自20世紀(jì)90年代引入微創(chuàng)手術(shù)以來(lái)，與MS相關(guān)的圍手術(shù)期發(fā)病率和死亡率顯著下降。美國(guó)全國(guó)住院患者樣本數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，總住院發(fā)病率為9%，死亡率風(fēng)險(xiǎn)為0.1%。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述報(bào)告稱，MS患者的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率在10%-17%之間，30天死亡率為0.08%。MS的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率與腹腔鏡膽囊切除術(shù)或腹腔鏡闌尾切除術(shù)或子宮切除術(shù)的圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率大致相當(dāng)。

預(yù)防肥胖高血壓

預(yù)防體重增加和肥胖對(duì)于預(yù)防心臟代謝疾病至關(guān)重要，包括高血壓以及隨后的心臟、腎臟和腦部疾病。2-19歲兒童和青少年的肥胖癥患病率為18.5%，2015年至2016年期間約有1，370萬(wàn)人受影響[96]。在兒童和青少年中，BMI的發(fā)病率升高與血壓升高密切相關(guān)。與保持健康體重的兒童相比，肥胖兒童發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加2倍，重度肥胖兒童發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)增加> 4倍。因此，有必要做出全面和協(xié)調(diào)的努力，包括跨醫(yī)療保健系統(tǒng)、研究項(xiàng)目、宣傳、教育、媒體和消費(fèi)者組織的多學(xué)科戰(zhàn)略[97]。其他因素，包括母親和父親的肥胖和高血壓、妊娠高血壓疾病和早發(fā)性肥胖的遺傳原因，可能在今后生活中肥胖高血壓的發(fā)生中起重要作用，是需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域。

未回答的問(wèn)題和未來(lái)方向

圖2和表3說(shuō)明了研究不足的領(lǐng)域和未回答的問(wèn)題，并對(duì)未來(lái)方向提出了建議。

圖2 在肥胖性高血壓的適當(dāng)治療(飲食、增加體力活動(dòng)、減少久坐、抗肥胖藥物治療和代謝外科手術(shù))的研究和實(shí)施方面仍然存在重大不足。

結(jié)論

肥胖是導(dǎo)致高血壓以及隨后的心血管、腎臟和腦損傷的主要原因。體重減輕后血壓降低的機(jī)制可能主要是由介導(dǎo)血壓升高與體重增加的機(jī)制逆轉(zhuǎn)所致。然而，其中一些機(jī)制，如交感神經(jīng)活性降低，似乎會(huì)隨著熱量攝入的減少而迅速逆轉(zhuǎn)，甚至在體重顯著減輕之前。有意識(shí)的減重策略，包括改變生活方式如飲食、增加PA和減少久坐，是降低肥胖個(gè)體血壓的重要方法，可降低高血壓和相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)。然而，這些生活方式的改變對(duì)許多患者來(lái)說(shuō)難以維持，體重恢復(fù)率也很高。藥物治療和MS等循證治療可用于治療肥胖，從而降低血壓。有短期和長(zhǎng)期使用的減重藥物；然而，這些藥物的處方率仍然較低，可能是因?yàn)橛邢薜谋ｋU(xiǎn)范圍和臨床醫(yī)生治療肥胖癥的水平較低。當(dāng)對(duì)有高血壓風(fēng)險(xiǎn)或患有高血壓的個(gè)體開出抗肥胖藥物治療處方時(shí)，在確定治療方案時(shí)考慮作用機(jī)制很重要。MS是重度肥胖個(gè)體降低肥胖的有效長(zhǎng)期方法。此外，MS對(duì)降低肥胖患者的血壓有短期和重要的長(zhǎng)期影響。有必要進(jìn)行額外的RCT，以評(píng)估MS對(duì)下游肥胖相關(guān)疾病(如慢性腎病、中風(fēng)和心力衰竭)風(fēng)險(xiǎn)降低的影響。

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