《細(xì)胞》子刊：趕緊管住嘴！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)熱量限制飲食可以從多方面逆轉(zhuǎn)2型糖尿病 | 科學(xué)大發(fā)現(xiàn)

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肥胖和2型糖尿病的關(guān)系真是太密切了，脂肪組織暗搓搓地在暗地里使壞，很大程度上加劇了糖尿病的發(fā)展。所以一看到大腹便便的患者，醫(yī)生們往往就會(huì)要他們趕快去減肥。

可是奇點(diǎn)糕要問了，減肥帶來的有益影響，真的全是“減肥”帶來的嗎？要是在減重之前病癥就好轉(zhuǎn)了呢？

"為期三天的超低卡路里飲食通過多種機(jī)制逆轉(zhuǎn)大鼠模型的2型糖尿病“

這項(xiàng)研究來自《細(xì)胞代謝》雜志[1]，美國耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Gerald I. Shulman教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，一種短周期、超低卡路里的飲食（VLCD）能夠在不減輕體重的情況下，逆轉(zhuǎn)2型糖尿病大鼠模型的高血糖、胰島素抵抗！這種低卡飲食為期三天，每天攝入量為正常情況下的四分之一，也就是600-800大卡（差不多一個(gè)最簡單的金拱門）。

研究發(fā)現(xiàn)，超低卡路里飲食能夠減少乳酸、氨基酸等物質(zhì)向葡萄糖轉(zhuǎn)化、抑制糖異生作用，同時(shí)可以降低肝糖原轉(zhuǎn)化為葡萄糖的速率，總體上降低血糖。此外，超低卡路里飲食還可以減少肝細(xì)胞中重要的信號(hào)分子二酰甘油（DAG），抑制與胰島素抵抗相關(guān)的通路，顯著改善肝臟對胰島素的敏感性。

不、不夠吃……

說起2型糖尿病，奇點(diǎn)糕就感覺很唏噓。奇點(diǎn)糕家鄉(xiāng)的老人家，認(rèn)為糖尿病是富貴病，得了病還頗有一種家境富足的得意，殊不知現(xiàn)在糖尿病已經(jīng)愈演愈烈。國外研究者大膽預(yù)測，到了2050年，將會(huì)有三分之一的美國人患上2型糖尿病[2]。治療糖尿病的方法還是有一些的，除了各種各樣的降糖藥和注射胰島素，還有一個(gè)相對來說更一勞永逸的方法——減肥手術(shù)。

千萬別誤會(huì)，奇點(diǎn)糕說的減肥手術(shù)可不是以減肥為目的的抽脂手術(shù)，而是通過在胃里植入控制設(shè)備、或者干脆切除一部分胃部，來達(dá)到減重的目的。實(shí)際應(yīng)用中，也真的有那么70%-80%肥胖合并2型糖尿病的病人，在接受了減肥手術(shù)之后，不用任何藥物就緩解了2型糖尿病的癥狀[3]。

目前植入設(shè)備還沒有進(jìn)入中國。切胃手術(shù)已經(jīng)在臨床上比較成熟了，專業(yè)醫(yī)生告訴奇點(diǎn)糕，一般來說BMI>38才會(huì)建議進(jìn)行切胃手術(shù)。所以別幻想用這種方式減肥了。

聽起來有些簡單粗暴的減肥手術(shù)，到底是怎么緩解癥狀的呢？是因?yàn)榛颊咦兪萘?？可是一般來說在變瘦之前，患者就會(huì)好轉(zhuǎn)了[4]。相比起來，短期的超低卡路里飲食也能達(dá)到類似的效果[5]。這么一說，可能手術(shù)的作用還是體現(xiàn)在讓患者少吃上。

為了探究這背后的機(jī)制，研究者準(zhǔn)備了一種2型糖尿病的大鼠模型，它們高血糖、高胰島素血癥、肥胖，還有2型糖尿病的典型癥狀非酒精性脂肪肝（NAFLD）（可以說是很慘了）。同時(shí)，為了能夠精確追蹤動(dòng)物模型體內(nèi)的生理變化，研究者使用了一種名為PINTA[6]的新技術(shù)，利用同位素標(biāo)記追蹤血糖升高的關(guān)鍵通路。

研究者減少了模式大鼠75%的正?？防飻z入量。一般來說都會(huì)建議糖尿病患者吃得“清淡少油”，對疾病有一定好處，也是一種變相的降低卡路里攝入了。而為了排除這類少吃帶來的健康影響（這話真奇怪），研究者還精心設(shè)計(jì)了飲食結(jié)構(gòu)，保證碳水：脂肪：蛋白質(zhì)=5：4：1，簡直吃油渣喝糖水，可以說是非常不健康了。在這種情況下，實(shí)驗(yàn)的第三天，吃得少的大鼠體重幾乎沒有下降，但它們的血糖值下降了大概75mg/dl，血胰島素更是下降了差不多50%。（咦，是不是可以說要是健康地吃，效果還會(huì)更好）

從左到右依次為體重、血糖、血胰島素含量對比

當(dāng)使用同位素標(biāo)記了相應(yīng)的化合物，對肝葡萄糖產(chǎn)生和胰島素抵抗兩條通路進(jìn)行追蹤，研究者清楚“看見”了現(xiàn)象背后的本質(zhì)。

大家都知道，肝臟是十分重要的產(chǎn)糖器官。它本身就具有一定的糖存儲(chǔ)功能，機(jī)體用不掉的葡萄糖會(huì)在這里轉(zhuǎn)化成肝糖原存放起來，在必要的時(shí)候就自行分解補(bǔ)充血糖。除此以外肝臟還可以進(jìn)行糖異生作用，將氨基酸、乳酸、丙酮酸、甘油等轉(zhuǎn)化成葡萄糖。

利用PINTA技術(shù)，研究者發(fā)現(xiàn)，在超低卡路里飲食的情況下，肝糖原的分解速度大大降低。同時(shí)，除了甘油之外的糖異生作用也降低了?？偟膩碚f，肝臟的凈產(chǎn)糖量下降了30-40%！

圖注從上到下為：糖原分解、甘油來源糖異生、其他來源糖異生

（甘油來源糖異生與其他來源糖異生反應(yīng)過程不同）

繼續(xù)追根究底，研究者發(fā)現(xiàn)，肝臟中的乙酰輔酶A（acetyl-CoA）數(shù)量下降了！乙酰輔酶A是糖異生反應(yīng)過程的重要部分，缺乏乙酰輔酶A，關(guān)鍵酶（PC）活性低下，反應(yīng)就無法進(jìn)行，哪來的葡萄糖呢。

那么另一條通路，胰島素抵抗通路又發(fā)生了什么呢？肝細(xì)胞中有一種叫做二酰甘油（DAG）的脂質(zhì)，是個(gè)重要的“傳令兵”，蛋白激酶ε（PKCε）需要它才能激活。激活的PKCε會(huì)促進(jìn)肝糖原的分解，還能夠抑制糖原合成，可以說是完全和胰島素對著干了。Shulman教授團(tuán)隊(duì)在此前的研究里發(fā)現(xiàn)，DAG- PKCε通路還會(huì)導(dǎo)致胰島素抵抗，因?yàn)镻KCε會(huì)令胰島素受體的關(guān)鍵酶（IRTK）失活，降低肝臟對胰島素的敏感性[7]。

但是在超低卡路里飲食的情況下，肝臟中的DAG數(shù)量下降，直接導(dǎo)致激活的PKCε減少了40%，胰島素的作用一下子提高了2.5倍！不過不要擔(dān)心，這種作用只存在于肝臟，并不會(huì)讓全身的細(xì)胞都提高對胰島素的敏感性。

DAG數(shù)量下降（左），PKCε激活下降（右）

這意味著，不吃藥不打針，只是餓一餓，短短的三天之內(nèi)，確實(shí)從根本上降低大鼠血糖、提高胰島素效率！

目前已經(jīng)有幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證了低卡路里飲食對2型糖尿病的良好作用。研究人員的下一步工作，就是在做了減肥手術(shù)的患者、或者采用超低卡路里飲食的患者中使用PINTA追蹤相應(yīng)的通路，看看這種機(jī)制是不是在人體中也成立。

Shulman教授說：“如果這些結(jié)果在人體中得到證實(shí)，我們就有了新視角，以便更有效地治療2型糖尿病。”

編輯神叨叨

每個(gè)人身體條件不一樣，到底怎么吃對病人最好，還是得醫(yī)生說了算。

不管怎么說，還是健康飲食吧

參考資料：

[1] http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1550413117306162

[2]Boyle, J.P., Thompson, T.J., Gregg, E.W., Barker, L.E., and Williamson, D.F. (2010). Projection of the year 2050 burden of diabetes in the US adult population: dynamic modeling of incidence, mortality, and prediabetes prevalence. Popul. Health Metr. 8, 29.

[3]Baskota, A., Li, S., Dhakal, N., Liu, G., and Tian, H. (2015). Bariatric Surgery for Type 2 Diabetes Mellitus in Patients with BMI

[4]Buchwald, H., Estok, R., Fahrbach, K., Banel, D., Jensen, M.D., Pories, W.J., Bantle, J.P., and Sledge, I. (2009). Weight and type 2 diabetes after bariatric surgery: systematic review and meta-analysis. Am. J. Med. 122, 248–256.e5.

[5]Jackness, C., Karmally, W., Febres, G., Conwell, I.M., Ahmed, L., Bessler, M., McMahon, D.J., and Korner, J. (2013). Very low-calorie diet mimics the early beneficial effect of Roux-en-Y gastric bypass on insulin sensitivity and b-cell Function in type 2 diabetic patients. Diabetes 62, 3027–3032.

[6]Perry, R.J., Peng, L., Cline, G.W., Butrico, G.M., Wang, Y., Zhang, X.M., Rothman, D.L., Petersen, K.F., and Shulman, G.I. (2017). Non-Invasive Assessment of Hepatic Mitochondrial Metabolism by Positional Isotopomer NMR Tracer Analysis (PINTA). Nat. Commun. 8, 798.

[7]Perry, R.J., Samuel, V.T., Petersen, K.F., and Shulman, G.I. (2014). The role of hepatic lipids in hepatic insulin resistance and type 2 diabetes. Nature 510, 84–91.

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