▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

衰老與肥胖是兩個(gè)受到廣泛關(guān)注，同時(shí)存在密切關(guān)聯(lián)的健康問題。衰老過程中往往伴隨著體重增加，而肥胖加速隨著衰老而來的各種慢性并發(fā)癥。衰老與肥胖受到遺傳、環(huán)境、飲食、生活方式等多種因素的影響，最終演變出對營養(yǎng)環(huán)境不適應(yīng)的代謝反應(yīng)。然而，如何表征該過程中的代謝變化卻是學(xué)界的一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

衰老的一個(gè)標(biāo)志是代謝靈活性（metabolic flexibility）的下降，這個(gè)概念描述了細(xì)胞、組織在利用碳水化合物或脂肪酸這兩類能量來源之間轉(zhuǎn)換的能力。代謝靈活性很好地描述了不同狀態(tài)下離散的代謝差異，但不足以展現(xiàn)代謝的動(dòng)態(tài)變化，尤其是在環(huán)境或營養(yǎng)狀態(tài)出現(xiàn)波動(dòng)時(shí)，機(jī)體作出響應(yīng)隨后恢復(fù)到代謝穩(wěn)態(tài)的能力。

在研究衰老與肥胖過程中，如何更好地描述代謝的動(dòng)態(tài)變化？在一項(xiàng)發(fā)表于《細(xì)胞-代謝》的研究中，杜克-新加坡國立大學(xué)孫磊教授團(tuán)隊(duì)和美國哥倫比亞大學(xué)強(qiáng)力教授團(tuán)隊(duì)合作給出了答案。研究團(tuán)隊(duì)提出了一個(gè)名為“代謝彈性”（metabolic elasticity）的全新概念，并為理解衰老和肥胖中的代謝機(jī)制、更有效地治療代謝性疾病提供了全新洞見。

代謝彈性這一概念用于描述機(jī)體響應(yīng)能量平衡的紊亂，并從中恢復(fù)至基準(zhǔn)狀態(tài)的能力。由于代謝彈性取決于代謝相關(guān)基因表達(dá)的彈性，為了追溯基因與分子層面的變化，研究人員進(jìn)一步定義及開發(fā)了一種基因彈性分?jǐn)?shù)（Gene Elasticity Score, GElaS）。GElaS可以定量化描述脂肪、肝臟、肌肉等代謝器官中特定基因在代謝動(dòng)態(tài)中的應(yīng)對及恢復(fù)能力。

研究人員將這套系統(tǒng)分別應(yīng)用于小鼠和非人靈長類動(dòng)物中，證實(shí)GElaS不僅可以展現(xiàn)出主要代謝器官動(dòng)態(tài)適應(yīng)代謝變化的能力，還能呈現(xiàn)生物個(gè)體的代謝動(dòng)態(tài)變化。

在代謝彈性生理意義的基礎(chǔ)上，這個(gè)概念在衰老與肥胖中是否具有病理意義呢？研究人員對衰老過程中的小鼠進(jìn)行了進(jìn)一步研究，發(fā)現(xiàn)代謝彈性以及基因表達(dá)彈性均明顯受損。值得一提的是，代謝彈性在肥胖中同樣受損，而且與衰老中的受損高度重合，為統(tǒng)一衰老和肥胖機(jī)制提供了一種新的可能。

間歇性禁食是一類受到廣泛關(guān)注的代謝干預(yù)策略，需要以一定的周期交替禁食與再進(jìn)食。多項(xiàng)研究已經(jīng)揭示了間歇性禁食對于改善代謝功能的有效性。研究人員也發(fā)現(xiàn)，間歇性進(jìn)食可以顯著提高代謝彈性。這不僅從另一個(gè)方面證實(shí)了代謝彈性的生理和臨床意義，也提示了可以從代謝彈性的角度來重新理解間歇性進(jìn)食的作用機(jī)制。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

在分子層面，研究人員通過對不同基因GElaS的分析，揭示了調(diào)控基因彈性的轉(zhuǎn)錄因子。其中，脂肪組織中核受體蛋白PPARγ的失調(diào)是基因彈性下降的關(guān)鍵因素。

PPARγ是決定脂肪細(xì)胞發(fā)育和功能的因子，也是重要的糖尿病藥物靶點(diǎn)。噻唑烷二酮類（Thiazolidinedione, TZD）激動(dòng)劑是目前最強(qiáng)的胰島素增敏劑，其正是通過調(diào)節(jié)PPARγ受體以提升對胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗，從而起到降血糖的效果。不過，TZD可導(dǎo)致骨質(zhì)流失、心臟肥大等嚴(yán)重的副作用，因而在臨床上被限制使用。

出于PPARγ與代謝彈性的關(guān)聯(lián)，研究人員想到，或許可以基于代謝彈性，為TZD找到最佳的使用窗口。作者設(shè)計(jì)了一項(xiàng)TZD和間歇性禁食在衰老小鼠中的協(xié)同作用實(shí)驗(yàn)。結(jié)果，在進(jìn)食狀態(tài)下通過TZD激活PPARγ，可以增加代謝彈性，改善胰島素抵抗；相反，饑餓情況下激活PPARγ反而會(huì)惡化胰島素抵抗。這一系列實(shí)驗(yàn)說明，進(jìn)食情況下服用TZD避免了其常見的副作用。

▲在不同進(jìn)食狀態(tài)下使用TZD會(huì)導(dǎo)致不同的代謝結(jié)果（圖片來源：參考資料[1]）

綜上，該研究提出了具有普適性的代謝彈性的新概念，揭示了其生理意義和在衰老、肥胖中的病理意義，并且開發(fā)了GElaS系統(tǒng)量化不同狀態(tài)下的代謝水平和基因表達(dá)彈性。這對于從動(dòng)態(tài)角度探索基因調(diào)控、理解衰老和肥胖中的共同代謝機(jī)制、鑒定新的藥物靶點(diǎn)和開發(fā)新的干預(yù)方法提供了新的思路。

作者還指出，這一彈性概念和量化模型不僅適用于禁食-再進(jìn)食模型，還可用于描述廣泛的動(dòng)態(tài)過程，如低脂飲食和高脂飲食的交替，或休息和運(yùn)動(dòng)的交替。

杜克-新加坡國立大學(xué)孫磊教授和美國哥倫比亞大學(xué)強(qiáng)力教授為本研究的共同通訊作者。杜克-新加坡國立大學(xué)周球忠博士和美國哥倫比亞大學(xué)于樂祥博士為本文共同第一作者，此外哥倫比亞大學(xué)Joshua R. Cook教授也參與本研究。

封面圖來源：123RF

參考資料：

[1] Q.Z. Zhou et al., Deciphering the decline of metabolic elasticity in aging and obesity. Cell (2023). https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.001

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