王全會(huì)

副研究員，中國科學(xué)院微生物研究所理學(xué)博士。中國科學(xué)院北京基因組研究所副研究員，北京華大蛋白質(zhì)研發(fā)中心副總經(jīng)理。參與或承擔(dān)過多項(xiàng)973、國家自然科學(xué)基金、北京市自然科學(xué)基金、中科院研發(fā)基金等項(xiàng)目，發(fā)表SCI科研論文30余篇，具有豐富的蛋白質(zhì)組學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)和科研項(xiàng)目設(shè)計(jì)指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)。

【摘要】 衰老是一個(gè)復(fù)雜的涉及多種因素和多種生理或病理反應(yīng)的過程。為了探討衰老過程及其機(jī)制，并發(fā)現(xiàn)衰老相關(guān)疾病的診斷標(biāo)志物與治療靶標(biāo)，科學(xué)家們對(duì)衰老進(jìn)行了多層次研究。過去的研究表明，基因組不穩(wěn)定性、DNA突變、轉(zhuǎn)錄錯(cuò)配、蛋白質(zhì)翻譯異常等過程均可能導(dǎo)致衰老相關(guān)細(xì)胞器和細(xì)胞功能的異常。隨著近年來組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，科學(xué)家們開展了大量衰老相關(guān)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)研究，試圖從全局角度運(yùn)用大數(shù)據(jù)對(duì)衰老進(jìn)行闡明。代謝組學(xué)作為一種高通量組學(xué)技術(shù)，可以對(duì)生物樣本中的代謝物譜進(jìn)行全面表征，能夠提供不同于基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的新視角，因而在衰老及相關(guān)疾病如神經(jīng)退行性病變、腦卒中、心血管疾病等的研究中也有大量的應(yīng)用。本文將對(duì)代謝組學(xué)技術(shù)及近年來代謝組在衰老相關(guān)領(lǐng)域的研究應(yīng)用進(jìn)行綜述。 

【關(guān)鍵詞】 代謝組學(xué)；衰老

一、代謝組技術(shù)

1. 代謝組的定義：代謝組學(xué)是通過考察生物體系（細(xì)胞、組織或生物體）受刺激或擾動(dòng)后代謝產(chǎn)物圖譜的動(dòng)態(tài)變化，來研究生物體系整體代謝變化情況及其應(yīng)答變化規(guī)律的一種技術(shù)，是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后發(fā)展起來的一門新興“組學(xué)”。與其他三種組學(xué)研究的DNA、RNA和蛋白質(zhì)等生物大分子不同，代謝組學(xué)是對(duì)生物體系中分子量在1000Da以下的小分子化合物進(jìn)行定性定量研究。近年來，代謝組學(xué)相關(guān)技術(shù)發(fā)展迅速，已廣泛應(yīng)用到各種疾病研究、藥物研發(fā)、植物學(xué)、微生物學(xué)等多學(xué)科研究領(lǐng)域。

2. 代謝組檢測技術(shù)：組學(xué)技術(shù)，無論是基因組、蛋白質(zhì)組還是代謝組學(xué)，要求對(duì)生物樣品中的目標(biāo)分子的檢測覆蓋度越大越好，只有這樣才能獲得系統(tǒng)的信息。然而，同蛋白質(zhì)組一樣，迄今為止尚沒有一種技術(shù)可以在一個(gè)分析中對(duì)所有代謝物進(jìn)行全面的定性和定量分析。人類代謝組數(shù)據(jù)庫（HMDB）包含水溶性和脂溶性代謝物在內(nèi)超過了50000多種，但是被定量檢測到的代謝物僅有3000種左右[1]。目前對(duì)代謝物進(jìn)行定性定量分析的兩種常用的技術(shù)手段為液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)（LC-MS/MS）與核磁共振技術(shù)（NMR）。NMR技術(shù)雖然定量重現(xiàn)性較好，但是靈敏度低，通常只能檢測豐度比較高的代謝物，而質(zhì)譜技術(shù)兼?zhèn)渖V的高分離度、高通量及質(zhì)譜的普適性、高靈敏度和特異性，因此，近年來基于質(zhì)譜技術(shù)的代謝組學(xué)應(yīng)用要多于NMR技術(shù)。

基于質(zhì)譜技術(shù)的代謝組學(xué)又分為非靶向代謝組和靶向代謝組（圖1）。一般來說，運(yùn)用非靶向代謝組手段，可鑒定到其中約1000多種代謝物，運(yùn)用靶向代謝組手段則可分析其中約500種左右。雖然靶向代謝組手段可分析的代謝物種類少一些，但這種策略具有更高的靈敏度并能提供更加準(zhǔn)確的絕對(duì)定量而非相對(duì)定量結(jié)果，而且定量結(jié)果的重現(xiàn)性比較好[2,3]。對(duì)于臨床大隊(duì)列研究項(xiàng)目，往往動(dòng)輒幾百例乃至幾千例樣本，靶向代謝組技術(shù)具有顯而易見的優(yōu)勢。因此，近年來有越來越多的研究采用靶向代謝組技術(shù)。靶向代謝組方法可以由實(shí)驗(yàn)室自建，目前也有商品化試劑盒，比較成熟的為Biocrates公司的靶向代謝組系列試劑盒，分別有激素靶向分析、膽汁酸靶向分析、P180、P500等，其中P500可對(duì)620種代謝物進(jìn)行靶向絕對(duì)定量分析,覆蓋了生物體內(nèi)主要的代謝通路（圖2）。這些試劑盒獲得了歐洲代謝組學(xué)會(huì)白皮書的推薦，并且已經(jīng)在腫瘤研究、心血管疾病研究、神經(jīng)退行性疾病研究等領(lǐng)域獲得了廣泛應(yīng)用。

3. 代謝組檢測流程：其基本流程為樣品的采集及制備、數(shù)據(jù)采集、數(shù)據(jù)分析等。

（1）樣品的采集及制備：在采集樣品之前，需要設(shè)計(jì)好樣本的采集時(shí)間、種類、部位、樣本量和采集樣品的器材等。由于代謝組對(duì)外界擾動(dòng)比較敏感，因此采集樣品時(shí)要有嚴(yán)格的質(zhì)量控制，盡可能在相同的條件下采集樣本，使實(shí)驗(yàn)誤差減到最小。處理樣品時(shí)應(yīng)抑制殘留酶的活性，避免發(fā)生氧化，采用冰凍、液氮降溫或冷凍干燥技術(shù)保存樣品。根據(jù)研究目的和分析技術(shù)的不同，樣品預(yù)處理的方法也各不相同。磁共振（NMR）技術(shù)一般用有機(jī)溶劑抽提或進(jìn)行蛋白沉淀的方式提取代謝物，提取后用重水或氘代有機(jī)溶劑溶解后上機(jī)檢測。氣相色譜質(zhì)譜（GC-MS）技術(shù)一般檢測具有揮發(fā)性的化合物，因此對(duì)揮發(fā)性較小的化合物需進(jìn)行衍生化，以增加其揮發(fā)性，擴(kuò)大化合物的檢測范圍。而液質(zhì)聯(lián)用質(zhì)譜技術(shù)一般檢測低揮發(fā)性或無揮發(fā)性化合物，通常根據(jù)相似相溶原理，利用水和有機(jī)溶劑（甲醇、己烷等）分別提取，從而把非極性和極性物質(zhì)分開。由于特定的提取條件只適于某類化合物，目前尚無一種普適性的提取方法，故應(yīng)根據(jù)檢測手段及化合物的性質(zhì)選擇不同的樣品制備方法。

（2）數(shù)據(jù)采集：如果采用非靶向代謝組技術(shù)進(jìn)行研究，則預(yù)處理后的樣本應(yīng)采用QTOF或者Orbi一類的高精度質(zhì)譜儀進(jìn)行數(shù)據(jù)采集，如果采用靶向代謝組技術(shù)，則預(yù)處理后的樣本一般選擇三重四極桿類質(zhì)譜進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。

（3）數(shù)據(jù)分析：由分析儀器獲得的原始數(shù)據(jù)首先進(jìn)行預(yù)處理，如濾噪、峰檢測、峰匹配、標(biāo)準(zhǔn)化、歸一化和重疊峰解析等，得到大量的代謝物Feature及其峰強(qiáng)度、色譜保留時(shí)間等多維信息，然后進(jìn)一步借助數(shù)學(xué)計(jì)算方法從預(yù)處理后的信息中建立代謝物feature與樣本分類信息的聯(lián)系，并進(jìn)行樣本間代謝物feature的豐度比較，獲得代謝物的差異變化信息及其與樣本分類的關(guān)聯(lián)。最后對(duì)差異代謝物進(jìn)行主成分分析(PCA)、聚類分析（CA）、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（NN）、偏最小二乘法（PLS）、偏最小二乘法-判別式分析（PLS-DA）等。其中PCA和PLSDA是代謝組學(xué)研究中最常用的模式識(shí)別方法，這兩種方法通常以得分圖獲得對(duì)樣品分類的信息，載荷圖獲得對(duì)分類有貢獻(xiàn)變量及其貢獻(xiàn)大小，從而用于發(fā)現(xiàn)可作為生物標(biāo)記物的變量。代謝組學(xué)分析還需要借助一些生物化學(xué)數(shù)據(jù)庫，如HMDB[1]、METLIN[4]、Lipid Maps[5]和代謝途徑數(shù)據(jù)庫如KEGG[6]、Reactome[7]、Cyc數(shù)據(jù)庫[8]等，可以一方面對(duì)代謝物Feature進(jìn)行鑒定和功能注釋，同時(shí)對(duì)代謝途徑或通路進(jìn)行探索，進(jìn)而了解疾病的發(fā)病機(jī)制。

二、代謝組與衰老

許多證據(jù)表明，由大量代謝過程產(chǎn)生的分子層面的損傷累積是衰老發(fā)生的驅(qū)動(dòng)因素[9,10]。這些累積的損傷不僅局限于氧化損傷，還包括生物體內(nèi)酶催化反應(yīng)副產(chǎn)物的產(chǎn)生、基因表達(dá)的異常、轉(zhuǎn)錄和翻譯的錯(cuò)誤以及DNA突變等。而且，研究表明，損傷形式的多樣性以及代謝過程的各種副產(chǎn)物會(huì)隨著年齡的增長而增加[11]。因此，對(duì)老年人群代謝特征進(jìn)行分析可以更好地理解衰老的機(jī)制。

第一個(gè)衰老相關(guān)代謝組研究于2008年開展。該研究在269例參與者血漿中發(fā)現(xiàn)了100種代謝物與衰老相關(guān)[12]。近年來，非靶向代謝組與靶向代謝組研究在衰老相關(guān)研究中均有開展，并且基于更大的人群隊(duì)列。如Yu等人對(duì)2162例不同年齡段的健康人群進(jìn)行采用Biocrates靶向代謝組方法進(jìn)行了分析[13]，發(fā)現(xiàn)線粒體脂肪酸氧化功能異常與老化相關(guān)；Menni等人對(duì)6055對(duì)雙胞胎進(jìn)行了非靶向代謝組分析[14]，發(fā)現(xiàn)C-交聯(lián)糖化色氨酸與衰老相關(guān)。有許多研究者對(duì)多種模式生物開展了衰老相關(guān)代謝組分析，如線蟲、果蠅、小鼠[15-19]。這些研究表明，隨著年齡的增長，在不同物種、不同組織器官中代謝組譜圖均發(fā)生了顯著變化。大部分代謝物具有器官或組織特異性，而有些代謝物則不論在哪種組織器官中均表現(xiàn)出顯著的年齡相關(guān)性。除了組織器官特異性，某些代謝物在人類男性和女性中水平不同，但是有些代謝物不受性別限制，僅與年齡增長相關(guān)，提示這類代謝物可能作為預(yù)測生物衰老的可靠標(biāo)志物。重要的是，有研究發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，代謝物種類的多樣性（即總代謝物的種類）增加，說明隨著年齡的增長出現(xiàn)了一些新的代謝物種類，提示這些代謝物可能在老年生物體內(nèi)出現(xiàn)了代謝副產(chǎn)物或其他損傷的積累[20]。

代謝組技術(shù)還被用于研究一些模式生物及人類長壽相關(guān)代謝組圖譜[21-24]。如在對(duì)一組百歲老人的研究中發(fā)現(xiàn)，其氨基酸類和脂類代謝物的水平顯示出與非長壽人群的顯著不同，如血漿中色氨酸水平顯著降低、神經(jīng)鞘磷脂水平顯著升高、單不飽和脂肪酸與多不飽和脂肪酸的比例升高以及氧化脂類水平降低等。由于多不飽和脂肪酸更容易被氧化，百歲老人血漿中多不飽和脂肪酸水平的降低，可能提示長壽老人對(duì)氧化損傷的耐受更強(qiáng)[22]。另外一項(xiàng)對(duì)1526例來自于90多歲老人的后代的中年人群的脂質(zhì)組分析，發(fā)現(xiàn)19種脂類與家族性長壽相關(guān)[25]。這些研究表明抗氧化能力的提高及更有效的線粒體β-氧化功能可能與人類長壽相關(guān)。

飲食控制作為一種與壽命正相關(guān)的生活方式，可以顯著改變代謝組圖譜，使其表現(xiàn)為一種更“年輕”的狀態(tài)。然而，飲食控制導(dǎo)致代謝組水平發(fā)生變化的確切機(jī)制尚未完全明確。一項(xiàng)針對(duì)果蠅這種模式生物的靶向代謝組研究表明，甲硫氨酸代謝相關(guān)代謝物的水平變化與年齡增長具有顯著的相關(guān)性。使兩種調(diào)控甲硫氨酸代謝的酶：同型S-腺苷甲硫氨酸水解酶類似蛋白dAhcyL1和dAhcyL2缺失，可以使果蠅的壽命顯著延長，并且組蛋白的三甲基化修飾（H3K4me3）水平被抑制[26]。另一項(xiàng)針對(duì)來自于韓國、英國等六個(gè)國家和地區(qū)的6組人群進(jìn)行的靶向代謝組分析表明，白細(xì)胞端粒的長度與血清中的代謝物水平具有相關(guān)性。如溶血磷脂酰膽堿、磷脂酰膽堿PCae的水平在6個(gè)人群中均呈現(xiàn)與線粒體長度的正相關(guān)性，而磷脂酰膽堿PCaa、甲硫氨酸、酪氨酸的水平則與線粒體長度呈負(fù)相關(guān)性，通路分析發(fā)現(xiàn)，后三種代謝物參與同型半胱氨酸循環(huán)[27]。

這些研究結(jié)果進(jìn)一步提示對(duì)衰老相關(guān)代謝組進(jìn)行分析，有可能發(fā)現(xiàn)引起衰老過程重編程的關(guān)鍵代謝物。除了甲硫氨酸代謝相關(guān)代謝物，其他的代謝物小分子如煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）、黃素腺嘌呤二核苷酸（FAD）、乙酰輔酶A、以及酮戊二酸鹽等許多酶的輔酶或調(diào)控因子也可以通過染色質(zhì)重排、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及其他過程來影響老化進(jìn)程。

然而，代謝組與衰老之間的關(guān)系仍有許多未解的問題。由于代謝組受到遺傳因素和環(huán)境因素的多重影響，因此，將轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組進(jìn)行整合分析可能能夠?qū)Υx組與長壽及衰老之間的關(guān)系提供更加深入的信息。而且，對(duì)于一些壽命差別較大的物種之間，其代謝組譜的變化是怎樣的尚不清楚。也許對(duì)于不同物種之間的代謝組進(jìn)行比較，能夠揭示不同物種的自然壽命不同的一些原因[28,29]。

三、代謝組檢測技術(shù)在衰老相關(guān)疾病中的應(yīng)用

1. 神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。?/strong>代謝組對(duì)環(huán)境變化的敏感性使得其成為生物標(biāo)志物的理想來源。近年來，有許多研究運(yùn)用代謝組學(xué)技術(shù)對(duì)神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行了分析，以尋找疾病生物標(biāo)志物。如有研究對(duì)阿爾茲海默?。ˋD）人群進(jìn)行代謝組分析，發(fā)現(xiàn)血漿中的神經(jīng)鞘脂、?；鈮A和氨基酸類代謝物能夠區(qū)分AD病人與正常健康人群[30-33]。有些研究則對(duì)穩(wěn)定的中度認(rèn)知障礙（MCI）病人及可轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的中度認(rèn)知障礙人群進(jìn)行了代謝組分析，以發(fā)現(xiàn)AD發(fā)生的標(biāo)志物分子。如Mapstone等人發(fā)現(xiàn)了一組代謝物能夠區(qū)分可轉(zhuǎn)化性MCI和穩(wěn)定MCI，靈敏度和特異性達(dá)到90%，為AD的診斷提供了潛在標(biāo)志物[34]。

帕金森?。≒D）也是一種重要的神經(jīng)退行性疾病，有許多研究者對(duì)PD的代謝組進(jìn)行了分析，以發(fā)現(xiàn)PD診斷標(biāo)志物。這些研究采用的儀器類型不盡相同，針對(duì)的病例來源不同，采用的樣本類型也不同，有的為血漿，有的為腦脊液，但值得注意的是，有3種代謝物：5-酰氨基-6氨基-3甲基尿嘧啶、丙氨酸、谷氨酸在多個(gè)不同的研究中結(jié)果一致，表明這幾種代謝物具有作為PD診斷標(biāo)志物的潛力[35-40]。有些研究中對(duì)發(fā)現(xiàn)的PD相關(guān)代謝標(biāo)志物進(jìn)行了ROC分析，以評(píng)價(jià)這些代謝物用于PD診斷的特異性，大部分潛在標(biāo)志物的ROC曲線下峰面積（AUC）均在0.83-0.95之間[34,35,41,42]。

犬尿氨酸途徑是哺乳動(dòng)物色氨酸分解的主要途徑，可以通過犬尿氨酸-3-單氧化酶催化犬尿氨酸降解而產(chǎn)生3-羥基犬尿氨酸（3-HK）。大量研究表明，3-HK通過產(chǎn)生反應(yīng)性自由基而具有神經(jīng)毒性。在PD相關(guān)代謝組研究中發(fā)現(xiàn)3-HK及其下游產(chǎn)物喹啉酸在PD人群中較正常人群中升高，在PD人群腦脊液中也發(fā)現(xiàn)了3-HK的升高現(xiàn)象[36,41]。在AD病人血漿樣本中同樣發(fā)現(xiàn)了犬尿氨酸通路的異常[43]。此外，甲硫氨酸循環(huán)參與細(xì)胞漿中同型半胱氨酸的再甲基化進(jìn)而產(chǎn)生甲硫氨酸。這一代謝通路的穩(wěn)定與維生素B9及B12的水平相關(guān)，而代謝組研究發(fā)現(xiàn)，在PD病人及老年癡呆病人體內(nèi)這兩種維生素的水平通常是異常的，而且血漿中同型半胱氨酸水平的升高通常與認(rèn)知能力的下降呈相關(guān)關(guān)系[44]。

2. 腦卒中：腦出血可以引起局部性及系統(tǒng)性的代謝變化和應(yīng)激反應(yīng)，如細(xì)胞能量代謝異常?；谶@些發(fā)現(xiàn)，許多研究者對(duì)循環(huán)系統(tǒng)中的代謝組進(jìn)行了研究，但多數(shù)研究集中在評(píng)價(jià)血液中代謝物是否能夠判斷腦卒中風(fēng)險(xiǎn)、是否能夠進(jìn)行腦卒中的診斷以及能否闡明不同腦卒中亞型的病因等幾個(gè)方面，而研究代謝組對(duì)于腦卒中發(fā)生以后的轉(zhuǎn)歸預(yù)測的則較少。

代謝組與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)。在2019年開展的一項(xiàng)包含了68659個(gè)病例的前瞻性研究中，分析了亞油酸（主要的膳食ω-6多不飽和脂肪酸）的水平與心血管疾病之間的相關(guān)性，結(jié)果表明循環(huán)系統(tǒng)中亞油酸的高水平與心血管疾病及出血性腦卒中的低風(fēng)險(xiǎn)呈相關(guān)性[45]。這一發(fā)現(xiàn)可以為人們提供飲食方面的建議。在2018年開展的一項(xiàng)研究中，針對(duì)685個(gè)參與者進(jìn)行了脂質(zhì)組研究，發(fā)現(xiàn)循環(huán)系統(tǒng)中短鏈雙鍵三?；视腿ズ湍戠薮减サ乃缴邔?duì)包括以中風(fēng)為終點(diǎn)的復(fù)合型心血管疾病具有很強(qiáng)的預(yù)測作用，并且該結(jié)果在英國雙胞胎（TwinsUK）隊(duì)列項(xiàng)目中得到了驗(yàn)證[46]。2019年發(fā)表的另外一項(xiàng)研究中，對(duì)3904個(gè)動(dòng)脈粥樣硬化高危并且最終發(fā)生出血性中風(fēng)的個(gè)體進(jìn)行了代謝組分析，發(fā)現(xiàn)脂肪酸ω氧化的產(chǎn)物長鏈二羧酸十四烷酸鹽與十六烷基二酸的水平與突發(fā)性出血性中風(fēng)，特別是心臟栓塞性中風(fēng)的高風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)[47]。

代謝組與腦卒中的診斷。代謝物由于其小分子量特征而較蛋白質(zhì)更容易通過血腦屏障，因此許多研究對(duì)急性期出血性中風(fēng)病人進(jìn)行了代謝組分析，試圖發(fā)現(xiàn)診斷標(biāo)志物。在2016年開展的一項(xiàng)研究中，研究者對(duì)200多例出血性中風(fēng)或ICH病人進(jìn)行了基于質(zhì)譜的代謝組分析，發(fā)現(xiàn)了由Asn、C5:1、Arg/Orn、Val/Phe、以及（C0+C2+C3+C16+C18:1）/Cit共5種變量構(gòu)成的組合可以識(shí)別出79%的腦中風(fēng)病人[48]。但是這一結(jié)果缺乏外部驗(yàn)證證據(jù)，具有一定的局限性。另外一項(xiàng)研究則基于靈長類動(dòng)物腦中風(fēng)模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果，同時(shí)考慮到神經(jīng)鞘磷脂類代謝物在腦中豐度較高且容易穿過血腦屏障，研究者采用靶向代謝組技術(shù)對(duì)神經(jīng)酰胺 42:1和神經(jīng)鞘磷脂36:0進(jìn)行了分析，研究表明這些代謝物可以很好地將出血性腦中風(fēng)組與對(duì)照組區(qū)分開來，曲線下峰面積為0.8712[49]。然而這項(xiàng)研究僅對(duì)14個(gè)病人進(jìn)行研究，病例數(shù)比較有限，因而結(jié)論有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

代謝組與腦卒中的病因。許多研究評(píng)價(jià)了代謝組是否可用于區(qū)分病因?qū)W不同的腦卒中亞型。一項(xiàng)研究對(duì)669個(gè)急性腦出血中風(fēng)病例的血漿樣本進(jìn)行了代謝組分析，發(fā)現(xiàn)心源性栓塞性腦中風(fēng)病人血漿中游離脂肪酸的水平明顯高于其他類型的中風(fēng)病人[50]。另外一項(xiàng)研究則對(duì)367例急性出血性腦卒中病人的血液樣本進(jìn)行了基于質(zhì)譜的代謝組分析，發(fā)現(xiàn)三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物琥珀酸、α-酮戊二酸以及蘋果酸的水平在心源性栓塞性腦中風(fēng)病人血液中的水平明顯高于非心源性腦中風(fēng)病人[51]。但是這些發(fā)現(xiàn)是否可用于指導(dǎo)臨床做出相關(guān)的預(yù)防性治療尚不明確。

3. 心衰：越來越多的證據(jù)表明，除了蛋白質(zhì)標(biāo)志物和基因標(biāo)志物以外，循環(huán)系統(tǒng)中代謝物分子的變化與心血管疾病如心衰的風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)在美國弗雷明翰和歐洲波美拉尼亞地區(qū)開展的項(xiàng)目對(duì)接近6000名參與者的神經(jīng)酰胺C24:0、C22:0和C16:0的水平及其比值進(jìn)行了分析，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)酰胺C24:0/C16:0的比值與突發(fā)性心衰呈負(fù)相關(guān)[52]。針對(duì)神經(jīng)酰胺在心衰中的功能的更深入的研究目前仍在進(jìn)行。另外一項(xiàng)針對(duì)HFACTION試驗(yàn)人群樣本及進(jìn)行左心室輔助裝置（LVAD）手術(shù)人群樣本的靶向代謝組研究表明，血漿中長鏈?；鈮A與心衰患者的死亡率正相關(guān)，而當(dāng)進(jìn)行LVAD置換后，這些代謝物的水平逐漸恢復(fù)正常[53]。值得注意的是，在2018年發(fā)表的一項(xiàng)對(duì)左心室重構(gòu)病人的研究中，同樣發(fā)現(xiàn)長鏈?；鈮A在左心室重構(gòu)后顯著下降[54]。長鏈?；鈮A是脂肪酸在線粒體內(nèi)β氧化的中間產(chǎn)物，心衰患者血液中長鏈?；鈮A水平的提高說明其線粒體β氧化功能異常。

同蛋白質(zhì)或基因類的標(biāo)志物一樣，代謝組的標(biāo)志物也建議由多個(gè)標(biāo)志物組合在一起，以做出更為準(zhǔn)確和全面的判斷。比如，Cheng ML等人對(duì)一個(gè)包含心衰患者及其對(duì)照人群共515例樣本進(jìn)行了代謝組分析，其中234例為發(fā)現(xiàn)組，281例為驗(yàn)證組，另外有一組獨(dú)立的樣本包含了32例心衰恢復(fù)者。研究發(fā)現(xiàn)由組氨酸、苯丙氨酸、亞精胺和磷脂酰膽堿C34:4構(gòu)成的代謝指標(biāo)組合具有心衰診斷功能，而由二甲精氨酸/精氨酸比值、亞精胺、丁酰肉堿及總必需氨基酸構(gòu)成的代謝物組合在心衰的預(yù)后方面具有很好的潛力[55]。在另外一項(xiàng)類似的研究中，有1288個(gè)參與者，研究者對(duì)血漿樣本中的氨基酸及脂質(zhì)組進(jìn)行了分析，并在另外一組人群中進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果表明，氨基酸類代謝物與突發(fā)性心衰的發(fā)生相關(guān)，其中亮氨酸和苯基丙氨酸具有預(yù)測心衰發(fā)病率的潛力，根據(jù)這兩個(gè)指標(biāo)預(yù)測中等風(fēng)險(xiǎn)組的發(fā)病率較低風(fēng)險(xiǎn)組加倍，而高風(fēng)險(xiǎn)組的發(fā)病率則高達(dá)8倍[56]。有意思的是，該研究組又開展了另外一個(gè)有890個(gè)病例的項(xiàng)目，同樣對(duì)氨基酸進(jìn)行了分析，結(jié)果表明組氨酸、苯基丙氨酸和鳥氨酸構(gòu)成的指標(biāo)組合能夠?qū)Σ煌陌l(fā)病風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行很好的區(qū)分，可能用于心衰病人的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)[57]。

Lanfear DE等人開展的一項(xiàng)研究，則運(yùn)用靶向代謝組技術(shù)對(duì)1000多例射血分?jǐn)?shù)降低的心衰病例血漿中的代謝組進(jìn)行了分析[58]。研究者將病例隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和驗(yàn)證組，發(fā)現(xiàn)了由氨基酸、?；鈮A、有機(jī)酸等13種代謝物組成的組合指標(biāo)，能夠很好地區(qū)分低射血分?jǐn)?shù)人群和高射血分?jǐn)?shù)人群，以及預(yù)測心衰患者的生存。但是關(guān)于這些代謝物的相關(guān)機(jī)制研究及其在臨床診斷中的應(yīng)用需要更進(jìn)一步的研究。

四、展望

衰老是一個(gè)復(fù)雜的生物學(xué)過程，受到遺傳及環(huán)境因素的多重作用。雖然已有大量研究發(fā)現(xiàn)在衰老過程中發(fā)生了許多生理過程的變化，但是衰老的精確分子機(jī)制仍然不夠明確。鑒于衰老涉及到復(fù)雜的生物學(xué)過程和遺傳過程，對(duì)其機(jī)制的闡明需要進(jìn)行系統(tǒng)的研究。

近年來，高通量技術(shù)如二代測序技術(shù)、蛋白質(zhì)組技術(shù)、代謝組技術(shù)等的發(fā)展，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)衰老過程中的生物分子進(jìn)行更為精準(zhǔn)、特異和高通量的分析，從而為研究者了解衰老機(jī)制提供了新的機(jī)會(huì)。然而，技術(shù)的進(jìn)步使得我們產(chǎn)生大數(shù)據(jù)的能力飛速提升，但是如何將這些大數(shù)據(jù)進(jìn)行整合分析，以闡明衰老過程中的生物調(diào)控因子及衰老的原因仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。而且，代謝組并非獨(dú)立存在，而是與基因組和蛋白質(zhì)組之間存在內(nèi)在聯(lián)系的，因此，未來的方向應(yīng)該是將代謝組學(xué)與蛋白質(zhì)組或基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行整合，構(gòu)建相互作用網(wǎng)絡(luò)，來研究衰老或疾病因素對(duì)這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的影響。

此外，對(duì)衰老相關(guān)疾病的代謝組研究中發(fā)現(xiàn)了許多代謝標(biāo)志物，單獨(dú)的或由幾種代謝物構(gòu)成的組合，表現(xiàn)出對(duì)相關(guān)疾病的良好的診斷或預(yù)后效果。然而，關(guān)于這些代謝物與疾病發(fā)生或進(jìn)展之間的關(guān)系及其內(nèi)在機(jī)制仍然缺乏研究，而且在臨床上如何應(yīng)用這些生物標(biāo)志物也尚不明確。因此，未來還應(yīng)該對(duì)所發(fā)現(xiàn)的代謝物分子進(jìn)行更加深入的研究，以明確其應(yīng)用方向。

注：本文來源于《臨床實(shí)驗(yàn)室》2020年第7期“老年醫(yī)學(xué)與檢驗(yàn)”專題

  -End-     題圖 | veer.com   原文發(fā)布時(shí)間 | 2020年7月24日  

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