Xeris制藥12月30日宣布美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)Recorlev（levoketoconazole，左旋酮康唑），用于治療不能選擇手術(shù)或無(wú)法治愈的庫(kù)欣綜合征成年患者的內(nèi)源性高皮質(zhì)醇血癥。并計(jì)劃于2022年第一季度進(jìn)行商業(yè)發(fā)布。

Recorlev是一種皮質(zhì)醇合成抑制劑，是酮康唑(一種類固醇生成抑制劑)的純2S、4R對(duì)映異構(gòu)體。

FDA批準(zhǔn)基于兩項(xiàng)積極的3期研究（SONICS和LOGICS）的安全性和有效性數(shù)據(jù)，這些研究評(píng)估了166名患者的聯(lián)合研究人群，這些患者是典型的接受藥物治療的庫(kù)欣綜合征美國(guó)成年人群。

關(guān)于SONICS研究

SONICS研究達(dá)到了其主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，在不增加劑量的情況下顯著降低了平均尿游離皮質(zhì)醇濃度并使之正?；ㄔ敿?xì)結(jié)果已在2018年8月公布）。

試驗(yàn)中30%的患者在使用RECORLEV維持治療六個(gè)月后實(shí)現(xiàn)平均尿游離皮質(zhì)醇(UFC)正?；?，而沒(méi)有增加劑量（p<0.025）。UFC反應(yīng)的敏感性分析以及次要和探索性終點(diǎn)支持主要終點(diǎn)。

對(duì)于心血管風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵次要終點(diǎn)，包括空腹血糖、血紅蛋白A1C、總膽固醇、低密度脂蛋白(LDL)-膽固醇、體重和體重指數(shù)(BMI)，RECORLEV顯示出與基線相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的改善(p<0.0001每個(gè)）。

關(guān)于LOGICS研究

LOGICS是一項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照的隨機(jī)退出研究，達(dá)到了其主要和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，證實(shí)了Recorlev與安慰劑相比在使治療反應(yīng)正?；途S持治療方面的有效性和安全性（詳細(xì)結(jié)果于2020年9月公布）。

該試驗(yàn)納入了基線平均尿游離皮質(zhì)醇(mUFC)至少是正常上限(ULN)1.5倍的庫(kù)欣綜合征患者。還允許考慮將先前完成了3期SONICS研究的患者納入LOGICS研究。在隨機(jī)撤藥階段之前，79名研究參與者進(jìn)入了約14至19周的單臂、開放標(biāo)簽滴定和維持階段。44名患者(包括五名直接從SONICS隨機(jī)分配的患者)進(jìn)入了為期8周的隨機(jī)抽取試驗(yàn)部分，其中22名患者被隨機(jī)分配到RECORLEV組，22名患者被隨機(jī)分配到安慰劑組。43名患者完成了隨機(jī)停藥期。

在LOGICS研究的隨機(jī)退出階段結(jié)束時(shí)，與繼續(xù)使用RECORLEV的患者相比，退出安慰劑組的患者失去mUFC反應(yīng)的患者多54.5%（分別為95.5%和40.9%；p=0.0002）。在隨機(jī)分配至安慰劑組后失去反應(yīng)的所有21名患者在8周隨機(jī)退出階段內(nèi)接受了早期救援治療，早期救援的中位時(shí)間為22天。

在隨機(jī)退出階段結(jié)束時(shí)mUFC正常化的次要終點(diǎn)也具有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與安慰劑組相比，接受RECORLEV維持mUFC正?；委煹幕颊叨?5.5%（分別為50.0%和4.5%；p=0.0015）。

關(guān)于其他關(guān)鍵次要終點(diǎn)，治療組之間總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇從隨機(jī)停藥基線到隨機(jī)停藥期結(jié)束的平均變化有顯著差異(分別調(diào)整p=0.0004和p=0.0056)，表明在改用安慰劑后，盡管最多只有約8周的時(shí)間可以看到結(jié)果，但RECORLEV治療對(duì)膽固醇的獲益具有快速可逆性。在停用安慰劑的最長(zhǎng)8周期間，其他次要生物標(biāo)志物終點(diǎn)(如與血糖相關(guān)的終點(diǎn))未達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的分離程度。

一般而言，RECORLEV耐受性良好，最初給藥的79名患者中有19%在滴定維持期間因不良事件(AE)而停藥。44名隨機(jī)分組的患者均未因AE停藥。在連續(xù)接受RECORLEV的80名患者中，在兩個(gè)階段（滴定維持和隨機(jī)退出）中報(bào)告的最常見(jiàn)AE是惡心（29%）、低鉀血癥（28%）、頭痛（21%）、高血壓（19%）和腹瀉(15%)。在隨機(jī)退出階段，至少5%的患者最常報(bào)告的AE與安慰劑組相比在RECORLEV組中的頻率更高是高血壓（n=3vs1）、惡心（n=2vs1)和疲勞(n=2vs1)。

在兩個(gè)研究階段，在79名接受RECORLEV治療且同時(shí)具有基線和基線后肝臟監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的患者中，3.8%接受RECORLEV治療的受試者(3名患者)的至少1項(xiàng)血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)測(cè)量值大于5倍ULN，11%(9名患者)的至少1項(xiàng)測(cè)量值大于3倍ULN。這些頻率與SONICS試驗(yàn)期間觀察到的頻率相當(dāng)。無(wú)膽紅素大于1.5倍ULN的病例，無(wú)Hy定律，所有膽紅素大于3倍ULN的肝臟異常均消退，無(wú)臨床后遺癥(部分病例停用藥物)。

LOGICS中特別關(guān)注的不良事件，除了那些與肝臟相關(guān)的不良事件外，還有10%（8名患者）報(bào)告的與腎上腺功能不全相關(guān)的不良事件以及與QT間期延長(zhǎng)相關(guān)的不良事件。在兩個(gè)階段的80名接受RECORLEV治療的參與者中，2.5%或2名患者的QT延長(zhǎng)超過(guò)500毫秒，這是臨床重要性的閾值。這些報(bào)告的特別關(guān)注的不良事件都得到解決，通常在劑量減少或在某些情況下永久停止研究藥物后，并且在解決后沒(méi)有臨床后遺癥。在SONICS中也進(jìn)行了類似的觀察。

內(nèi)源性庫(kù)欣綜合征患者，這是一種嚴(yán)重的、可能危及生命的罕見(jiàn)疾病，如果治療不當(dāng)，會(huì)出現(xiàn)多系統(tǒng)體征和癥狀。在前瞻性臨床研究中，顯示左旋酮康唑治療可有效降低皮質(zhì)醇并使皮質(zhì)醇正?；?。

參考來(lái)源：Xeris Biopharma Announces U.S. FDA Approval of Recorlev (levoketoconazole) for the Treatment of Endogenous Hypercortisolemia in Adult Patients With Cushing’s Syndrome

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