現(xiàn)階段，生酮飲食（KD）已成為一種“網紅”飲食模式，許多人通過這種飲食模式來幫助減肥和降糖。從本質上看，KD以低碳水、高脂肪和適量蛋白質為特征，因此人體新陳代謝的主要能量來源不再是葡萄糖，而轉換成了脂肪。相關研究顯示，KD能夠通過減少腫瘤生長所需的葡萄糖幫助對抗癌癥，還有助于治療帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙、自閉癥、癲癇等腦部疾病。但截至目前，KD對大腦的確切作用機制，尤其是在生命晚期開始實施KD時的效果和影響，尚未完全明了。近日，Cell Reports Medicine發(fā)表了研究成果發(fā)現(xiàn)，即使在小鼠衰老晚期階段開始進行周期性KD干預，也能顯著改善其記憶力，提升突觸可塑性，從而逆轉認知功能衰退。更重要的是，該研究揭示了KD通過調節(jié)皮層突觸蛋白質組，特別是激活蛋白激酶A（PKA）信號通路，促進腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）表達，進而發(fā)揮神經保護作用的分子機制。一、研究內容與思路1、中年晚期周期性生酮飲食干預，增加BHB血濃度并降低老年小鼠血糖生酮飲食（KD）給藥的晚期生命時間范圍：將20-23月齡小鼠隨機納入對照飲食（CD）或周期KD方案，治療4個月。CD和KD每周循環(huán)交替，之前已經證明不會導致肥胖，因此這是該研究選擇的飲食方案。此外，從中年開始的長期周期性KD給藥，可以預防老年小鼠（24-26月齡）的年齡相關性記憶衰退，但在中年后期較短時間內給予KD飲食是否能改善記憶尚未得到研究。在每個飲食周的最后一天和飲食交換之前，抽取血液測定代謝參數(shù)。與對照組相比，4個月的周期性KD給藥顯著降低了血糖，提高了β-羥基丁酸（BHB）血濃度（KD產生的主要酮體）。研究思路1：已有研究顯示，KD可以改善大腦功能，但是KD對于老年人的影響還未可知。于是，作者以老年小鼠為模型，給予周期性KD，發(fā)現(xiàn)KD可以改善血糖；此外，KD產生的主要酮體BHB增加，而BHB可以在機體無法利用或缺乏葡萄糖的時候起到提供能量的作用，這可能是血糖降低的原因之一。2、中年晚期周期性生酮飲食干預，能夠保留老年小鼠的記憶和運動能力作者探討了KD在衰老過程中對腦功能的影響。實驗發(fā)現(xiàn)，相比于CD小鼠，KD小鼠總活動量增加，運動協(xié)調能力增強，且它們保留了空間識別和工作記憶能力，表現(xiàn)為迷宮找逃逸洞的潛伏期縮短?？傊?，通過一系列包括行為和運動功能的測試發(fā)現(xiàn)，中年晚期周期性KD干預既能改善大腦功能，也能提高運動能力。研究思路2：作者探討了老年過程中KD對大腦功能的影響，大腦主要是用于工作記憶、協(xié)調等。對此，作者檢測了CD小鼠和KD小鼠的記憶能力、運動能力以及空間協(xié)調能力，證實KD對大腦的改善作用。3、中年晚期周期性生酮飲食干預，可改善老年小鼠海馬突觸可塑性作者利用電生理記錄分析了老年小鼠海馬腦片的突觸連接。興奮性突觸后電位（fepsp）結果表明，相比于CD小鼠，KD小鼠海馬突觸測量長時程（LTP）增強；此外，LTP定量檢測證實，KD組較CD組LTP波幅增加15%。進一步，作者將年幼小鼠腦片的LTP作為對照，分析發(fā)現(xiàn)，對照組跟KD小鼠的LTP無明顯差異，表明KD飲食會隨著年齡的增長逆轉LTP損傷，從而使性能更接近年輕小鼠值。此外，作者還排除了LTP的增加是由于基礎突觸強度改變引起的突觸后去極化的差異。這一實驗結果表明，中年晚期周期性KD干預可以影響海馬，增加海馬突觸可塑性。研究思路3：KD干預能改善老年小鼠的記憶能力、運動及空間協(xié)調能力，而這些與大腦中的神經元活動息息相關。因此，作者檢測了大腦海馬的神經元結構，發(fā)現(xiàn)了LTP增加，而LTP是學習與記憶形成的核心機制，與上述老年小鼠記憶、協(xié)調能力增加結果一致。進一步，作者還檢測了突觸強度增加還是突觸可塑性增強，排除了突觸強度增加，表明LTP增加是因為突觸可塑性增強。4、中年晚期周期性生酮飲食干預可增加老年小鼠皮質神經元樹突結構復雜性作者進一步驗證了大腦皮質神經元變化情況。實驗發(fā)現(xiàn)，KD小鼠的樹突結構復雜性增加，神經元樹突棘總數(shù)增加，尤其是粗短棘的數(shù)量。研究思路4：KD小鼠突觸可塑性增強，而這應當伴隨著神經元形態(tài)和/或樹突中突觸接觸部位的形態(tài)-結構變化。對此，作者評估了老年小鼠神經元的形態(tài)結構，確定突觸功能的改變是否與突觸組織的重排有關。5、中年晚期長期、周期性生酮飲食干預通過camp介導的信號通路、突觸囊泡運輸和肌動蛋白細胞骨架動力學調節(jié)老年小鼠皮質突觸作者給予小鼠周期性KD飲食喂養(yǎng)1年，之后進行蛋白質組學分析KD和CD小鼠的突觸前和突觸后蛋白，分析發(fā)現(xiàn)差異表達蛋白136個，突觸前蛋白123個，突觸后蛋白13個。go分析發(fā)現(xiàn)了一組功能相關的生物過程，這些過程與肌動蛋白動力學、突觸囊泡運輸和camp介導的上調蛋白信號傳導相關。STRING數(shù)據庫顯示了肌動蛋白動力學相關蛋白之間的強關聯(lián)，其中膜聯(lián)蛋白V、β-肌動蛋白、Wiskott-Aldrich綜合征蛋白家族成員3和ras相關的C3肉毒毒素底物1是KD治療后上調最高的蛋白。研究思路5：第四部分的時候，作者發(fā)現(xiàn)，KD飲食可以通過改善海馬以及皮質神經結構來改善老年小鼠的大腦功能，那這一環(huán)節(jié)涉及到什么作用機制呢？對此，作者進行了蛋白組學檢測，發(fā)現(xiàn)了相關的作用分子途徑。6、在皮質神經元中，周期性KD和BHB干預使得PKA活化，下游底物磷酸化進一步，作者決定更詳細地探索camp介導的信號通路。Camp激活PKA，PKA通過調節(jié)許多蛋白質磷酸化在神經元功能中發(fā)揮重要作用。對此，作者進行了實驗來檢測老年小鼠前額葉皮質中磷酸化PKA底物的表達水平，發(fā)現(xiàn)KD干預促進了PKA活性。體外實驗中，給予原代皮質神經元細胞BHB處理1h后檢測磷酸化PKA底物的表達水平，發(fā)現(xiàn)PKA活性得到促進，此外，磷酸化camp反應結合蛋白/camp反應結合蛋白比率增加，表明KD激活了camp相關信號通路。最后，作者開展了體外實驗評估PKA活性的變化，以支持camp信號隨酮體生成而增加的觀點，發(fā)現(xiàn)BHB處理后YFP/CFP比值顯著增加，表明激酶活性增加?？傊@些實驗表明，與腦功能相關蛋白的表達增加，并證實了KD治療后camp信號通路的激活。研究思路6：蛋白質組學獲得相關信號通路后，接下來是開展實驗驗證。對此，作者將目光主要集中在camp信號通路上，通過體內體外實驗證實，KD治療和其主要酮體BHB治療都可以激活camp信號通路。7、中年晚期周期性生酮飲食干預可增加老年小鼠前額葉皮質腦源性神經營養(yǎng)因子表達和MAP2磷酸化作者檢測了一系列突觸蛋白的蛋白豐度，包括PKA激活的典型下游靶點腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)。與增加的pCREB/CREB比率一致，實驗結果顯示，BDNF的蛋白表達升高，KD小鼠的PKA表達增加；有趣的是，微管相關蛋白2(MAP2)，一種與神經元樹突組織相關的蛋白，在KD小鼠中被發(fā)現(xiàn)高度磷酸化。研究思路7：作者從突觸蛋白角度入手，進一步分析camp/PKA的下游分子機制，發(fā)現(xiàn)BDNF的增加，此外，還意外發(fā)現(xiàn)了與神經元樹突相關的MAP2蛋白磷酸化的增加。以上蛋白結果均表明：KD飲食可以從神經元層面改善老年小鼠大腦功能，從而抗衰老。二、小結這個研究證明，周期性生酮飲食及其主要酮體可以改善老年小鼠的腦功能和運動活動，即使這一飲食干預是在晚年才開始的。此外，該研究還表明周期性生酮飲食誘導皮質突觸蛋白質組的變化，直接影響突觸組織的結構和功能，從而改善記憶和衰老過程中的神經元功能，這是以前未發(fā)現(xiàn)的。BHB或許不是生酮飲食和酮體起效的唯一分子，但這一結果表明了可以通過在正確的細胞中直接操縱信號通路來改善老化的大腦，或通過補充BHB等酮體來實現(xiàn)對大腦記憶功能的保護。如果可行的話，對于很多“碳水腦袋“來說，意味著不需要遵循低碳的生酮飲食也能獲得同樣的好處。

參考文獻：

[1] Acu?a-Catalán, Diego et al. “Ketogenic diet administration later in life improves memory by modifying the synaptic cortical proteome via the PKA signaling pathway in aging mice.” Cell reports. Medicine vol. 5,6 (2024): 101593. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101593

撰寫：MIE

編輯：小餅干

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網址: Cell Reports Medicine (11.7分)：生酮飲食不僅減肥還“益腦”！晚年再開始也能改善記憶力、逆轉認知衰退 http://www.u1s5d6.cn/newsview335736.html