現(xiàn)階段，生酮飲食（KD）已成為一種“網(wǎng)紅”飲食模式，許多人通過這種飲食模式來幫助減肥和降糖。從本質(zhì)上看，KD以低碳水、高脂肪和適量蛋白質(zhì)為特征，因此人體新陳代謝的主要能量來源不再是葡萄糖，而轉(zhuǎn)換成了脂肪。相關(guān)研究顯示，KD能夠通過減少腫瘤生長所需的葡萄糖幫助對(duì)抗癌癥，還有助于治療帕金森病、阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化癥、睡眠障礙、自閉癥、癲癇等腦部疾病。但截至目前，KD對(duì)大腦的確切作用機(jī)制，尤其是在生命晚期開始實(shí)施KD時(shí)的效果和影響，尚未完全明了。近日，Cell Reports Medicine發(fā)表了研究成果發(fā)現(xiàn)，即使在小鼠衰老晚期階段開始進(jìn)行周期性KD干預(yù)，也能顯著改善其記憶力，提升突觸可塑性，從而逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能衰退。更重要的是，該研究揭示了KD通過調(diào)節(jié)皮層突觸蛋白質(zhì)組，特別是激活蛋白激酶A（PKA）信號(hào)通路，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的分子機(jī)制。一、研究內(nèi)容與思路1、中年晚期周期性生酮飲食干預(yù)，增加BHB血濃度并降低老年小鼠血糖生酮飲食（KD）給藥的晚期生命時(shí)間范圍：將20-23月齡小鼠隨機(jī)納入對(duì)照飲食（CD）或周期KD方案，治療4個(gè)月。CD和KD每周循環(huán)交替，之前已經(jīng)證明不會(huì)導(dǎo)致肥胖，因此這是該研究選擇的飲食方案。此外，從中年開始的長期周期性KD給藥，可以預(yù)防老年小鼠（24-26月齡）的年齡相關(guān)性記憶衰退，但在中年后期較短時(shí)間內(nèi)給予KD飲食是否能改善記憶尚未得到研究。在每個(gè)飲食周的最后一天和飲食交換之前，抽取血液測(cè)定代謝參數(shù)。與對(duì)照組相比，4個(gè)月的周期性KD給藥顯著降低了血糖，提高了β-羥基丁酸（BHB）血濃度（KD產(chǎn)生的主要酮體）。研究思路1：已有研究顯示，KD可以改善大腦功能，但是KD對(duì)于老年人的影響還未可知。于是，作者以老年小鼠為模型，給予周期性KD，發(fā)現(xiàn)KD可以改善血糖；此外，KD產(chǎn)生的主要酮體BHB增加，而BHB可以在機(jī)體無法利用或缺乏葡萄糖的時(shí)候起到提供能量的作用，這可能是血糖降低的原因之一。2、中年晚期周期性生酮飲食干預(yù)，能夠保留老年小鼠的記憶和運(yùn)動(dòng)能力作者探討了KD在衰老過程中對(duì)腦功能的影響。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，相比于CD小鼠，KD小鼠總活動(dòng)量增加，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力增強(qiáng)，且它們保留了空間識(shí)別和工作記憶能力，表現(xiàn)為迷宮找逃逸洞的潛伏期縮短。總之，通過一系列包括行為和運(yùn)動(dòng)功能的測(cè)試發(fā)現(xiàn)，中年晚期周期性KD干預(yù)既能改善大腦功能，也能提高運(yùn)動(dòng)能力。研究思路2：作者探討了老年過程中KD對(duì)大腦功能的影響，大腦主要是用于工作記憶、協(xié)調(diào)等。對(duì)此，作者檢測(cè)了CD小鼠和KD小鼠的記憶能力、運(yùn)動(dòng)能力以及空間協(xié)調(diào)能力，證實(shí)KD對(duì)大腦的改善作用。3、中年晚期周期性生酮飲食干預(yù)，可改善老年小鼠海馬突觸可塑性作者利用電生理記錄分析了老年小鼠海馬腦片的突觸連接。興奮性突觸后電位（fepsp）結(jié)果表明，相比于CD小鼠，KD小鼠海馬突觸測(cè)量長時(shí)程（LTP）增強(qiáng)；此外，LTP定量檢測(cè)證實(shí)，KD組較CD組LTP波幅增加15%。進(jìn)一步，作者將年幼小鼠腦片的LTP作為對(duì)照，分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組跟KD小鼠的LTP無明顯差異，表明KD飲食會(huì)隨著年齡的增長逆轉(zhuǎn)LTP損傷，從而使性能更接近年輕小鼠值。此外，作者還排除了LTP的增加是由于基礎(chǔ)突觸強(qiáng)度改變引起的突觸后去極化的差異。這一實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，中年晚期周期性KD干預(yù)可以影響海馬，增加海馬突觸可塑性。研究思路3：KD干預(yù)能改善老年小鼠的記憶能力、運(yùn)動(dòng)及空間協(xié)調(diào)能力，而這些與大腦中的神經(jīng)元活動(dòng)息息相關(guān)。因此，作者檢測(cè)了大腦海馬的神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了LTP增加，而LTP是學(xué)習(xí)與記憶形成的核心機(jī)制，與上述老年小鼠記憶、協(xié)調(diào)能力增加結(jié)果一致。進(jìn)一步，作者還檢測(cè)了突觸強(qiáng)度增加還是突觸可塑性增強(qiáng)，排除了突觸強(qiáng)度增加，表明LTP增加是因?yàn)橥挥|可塑性增強(qiáng)。4、中年晚期周期性生酮飲食干預(yù)可增加老年小鼠皮質(zhì)神經(jīng)元樹突結(jié)構(gòu)復(fù)雜性作者進(jìn)一步驗(yàn)證了大腦皮質(zhì)神經(jīng)元變化情況。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，KD小鼠的樹突結(jié)構(gòu)復(fù)雜性增加，神經(jīng)元樹突棘總數(shù)增加，尤其是粗短棘的數(shù)量。研究思路4：KD小鼠突觸可塑性增強(qiáng)，而這應(yīng)當(dāng)伴隨著神經(jīng)元形態(tài)和/或樹突中突觸接觸部位的形態(tài)-結(jié)構(gòu)變化。對(duì)此，作者評(píng)估了老年小鼠神經(jīng)元的形態(tài)結(jié)構(gòu)，確定突觸功能的改變是否與突觸組織的重排有關(guān)。5、中年晚期長期、周期性生酮飲食干預(yù)通過camp介導(dǎo)的信號(hào)通路、突觸囊泡運(yùn)輸和肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)老年小鼠皮質(zhì)突觸作者給予小鼠周期性KD飲食喂養(yǎng)1年，之后進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析KD和CD小鼠的突觸前和突觸后蛋白，分析發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)蛋白136個(gè)，突觸前蛋白123個(gè)，突觸后蛋白13個(gè)。go分析發(fā)現(xiàn)了一組功能相關(guān)的生物過程，這些過程與肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)、突觸囊泡運(yùn)輸和camp介導(dǎo)的上調(diào)蛋白信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)。STRING數(shù)據(jù)庫顯示了肌動(dòng)蛋白動(dòng)力學(xué)相關(guān)蛋白之間的強(qiáng)關(guān)聯(lián)，其中膜聯(lián)蛋白V、β-肌動(dòng)蛋白、Wiskott-Aldrich綜合征蛋白家族成員3和ras相關(guān)的C3肉毒毒素底物1是KD治療后上調(diào)最高的蛋白。研究思路5：第四部分的時(shí)候，作者發(fā)現(xiàn)，KD飲食可以通過改善海馬以及皮質(zhì)神經(jīng)結(jié)構(gòu)來改善老年小鼠的大腦功能，那這一環(huán)節(jié)涉及到什么作用機(jī)制呢？對(duì)此，作者進(jìn)行了蛋白組學(xué)檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)了相關(guān)的作用分子途徑。6、在皮質(zhì)神經(jīng)元中，周期性KD和BHB干預(yù)使得PKA活化，下游底物磷酸化進(jìn)一步，作者決定更詳細(xì)地探索camp介導(dǎo)的信號(hào)通路。Camp激活PKA，PKA通過調(diào)節(jié)許多蛋白質(zhì)磷酸化在神經(jīng)元功能中發(fā)揮重要作用。對(duì)此，作者進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)來檢測(cè)老年小鼠前額葉皮質(zhì)中磷酸化PKA底物的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)KD干預(yù)促進(jìn)了PKA活性。體外實(shí)驗(yàn)中，給予原代皮質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞BHB處理1h后檢測(cè)磷酸化PKA底物的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)PKA活性得到促進(jìn)，此外，磷酸化camp反應(yīng)結(jié)合蛋白/camp反應(yīng)結(jié)合蛋白比率增加，表明KD激活了camp相關(guān)信號(hào)通路。最后，作者開展了體外實(shí)驗(yàn)評(píng)估PKA活性的變化，以支持camp信號(hào)隨酮體生成而增加的觀點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)BHB處理后YFP/CFP比值顯著增加，表明激酶活性增加?？傊@些實(shí)驗(yàn)表明，與腦功能相關(guān)蛋白的表達(dá)增加，并證實(shí)了KD治療后camp信號(hào)通路的激活。研究思路6：蛋白質(zhì)組學(xué)獲得相關(guān)信號(hào)通路后，接下來是開展實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。對(duì)此，作者將目光主要集中在camp信號(hào)通路上，通過體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，KD治療和其主要酮體BHB治療都可以激活camp信號(hào)通路。7、中年晚期周期性生酮飲食干預(yù)可增加老年小鼠前額葉皮質(zhì)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)和MAP2磷酸化作者檢測(cè)了一系列突觸蛋白的蛋白豐度，包括PKA激活的典型下游靶點(diǎn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)。與增加的pCREB/CREB比率一致，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，BDNF的蛋白表達(dá)升高，KD小鼠的PKA表達(dá)增加；有趣的是，微管相關(guān)蛋白2(MAP2)，一種與神經(jīng)元樹突組織相關(guān)的蛋白，在KD小鼠中被發(fā)現(xiàn)高度磷酸化。研究思路7：作者從突觸蛋白角度入手，進(jìn)一步分析camp/PKA的下游分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)BDNF的增加，此外，還意外發(fā)現(xiàn)了與神經(jīng)元樹突相關(guān)的MAP2蛋白磷酸化的增加。以上蛋白結(jié)果均表明：KD飲食可以從神經(jīng)元層面改善老年小鼠大腦功能，從而抗衰老。二、小結(jié)這個(gè)研究證明，周期性生酮飲食及其主要酮體可以改善老年小鼠的腦功能和運(yùn)動(dòng)活動(dòng)，即使這一飲食干預(yù)是在晚年才開始的。此外，該研究還表明周期性生酮飲食誘導(dǎo)皮質(zhì)突觸蛋白質(zhì)組的變化，直接影響突觸組織的結(jié)構(gòu)和功能，從而改善記憶和衰老過程中的神經(jīng)元功能，這是以前未發(fā)現(xiàn)的。BHB或許不是生酮飲食和酮體起效的唯一分子，但這一結(jié)果表明了可以通過在正確的細(xì)胞中直接操縱信號(hào)通路來改善老化的大腦，或通過補(bǔ)充BHB等酮體來實(shí)現(xiàn)對(duì)大腦記憶功能的保護(hù)。如果可行的話，對(duì)于很多“碳水腦袋“來說，意味著不需要遵循低碳的生酮飲食也能獲得同樣的好處。

參考文獻(xiàn)：

[1] Acu?a-Catalán, Diego et al. “Ketogenic diet administration later in life improves memory by modifying the synaptic cortical proteome via the PKA signaling pathway in aging mice.” Cell reports. Medicine vol. 5,6 (2024): 101593. doi:10.1016/j.xcrm.2024.101593

撰寫：MIE

編輯：小餅干

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網(wǎng)址: Cell Reports Medicine (11.7分)：生酮飲食不僅減肥還“益腦”！晚年再開始也能改善記憶力、逆轉(zhuǎn)認(rèn)知衰退 http://www.u1s5d6.cn/newsview335736.html