作者：郭寧  

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院

動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）在歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)（EAS）血脂異常管理指南中已定義為“極高?！?，但ASCVD患者主要不良心血管事件（MACE）的再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)存在差異。2018年美國(guó)心血管病學(xué)會(huì)（ACC）與美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（AHA）發(fā)表了膽固醇臨床實(shí)踐管理指南，將ASCVD患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步細(xì)分為極高風(fēng)險(xiǎn)和非極高風(fēng)險(xiǎn)患者，并進(jìn)行不同的治療推薦。

鑒于中國(guó)人群與歐美人群對(duì)于降脂治療方案響應(yīng)的差異，2020年4月，由中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)（CSC）動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病學(xué)組和中華心血管病雜志編輯委員會(huì)共同制定的《超高危動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病患者血脂管理中國(guó)專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《共識(shí)》）正式發(fā)布，通過對(duì)ASCVD危險(xiǎn)分層提出進(jìn)一步的建議和標(biāo)準(zhǔn)，找出超高危ASCVD患者，并推薦相應(yīng)的降脂治療方案，從而更加明確地指導(dǎo)我國(guó)ASCVD的二級(jí)預(yù)防。

本文將對(duì)《共識(shí)》要點(diǎn)進(jìn)行簡(jiǎn)要梳理與解讀，與大家共同討論我國(guó)急性冠脈綜合征（ACS）患者，尤其是超高危ASCVD患者管理的現(xiàn)狀與未來。

全面評(píng)估ASCVD患者風(fēng)險(xiǎn)，亟需對(duì)超高危ASCVD進(jìn)行識(shí)別

既往研究顯示，不同ASCVD患者再發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)差異較大，臨床表現(xiàn)明顯的血管性疾病患者，再發(fā)血管事件的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)有所不同，因此需要進(jìn)一步對(duì)ASCVD患者風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。2018 AHA/ACC指南從ASCVD中分離出“極高風(fēng)險(xiǎn)ASCVD”，定義為“既往多次主要ASCVD事件或一次主要ASCVD事件合并多種高危因素”。

基于亞洲及中國(guó)人群的臨床血脂管理經(jīng)驗(yàn)，并參考2018年AHA/ACC指南，《共識(shí)》采用嚴(yán)重事件+高風(fēng)險(xiǎn)因素模式，對(duì)超高危ASCVD患者作出了明確定義，即“發(fā)生過≥2次嚴(yán)重的ASCVD事件或發(fā)生過1次嚴(yán)重的ASCVD事件合并≥2個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)因素的患者”為超高危ASCVD患者。其中，嚴(yán)重ASCVD事件包括近期發(fā)生ACS、MI病史、缺血性卒中病史等，高風(fēng)險(xiǎn)因素包括多血管床病變、早發(fā)冠心病、家族性高膽固醇血癥或基線LDL-C>4.9 mmol/L等等。

圖1 《共識(shí)》對(duì)超高危ASCVD明確定義

多項(xiàng)研究顯示，我國(guó)ACS患者仍然面臨著較大的心血管事件復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。EPICOR Asia研究顯示，ACS患者出院后1年總冠狀動(dòng)脈事件發(fā)生率為12.5%，2年內(nèi)死亡率為5.2%。所納入的8214例中國(guó)患者中，STEMI、NSTEMI和UA患者出院后2年死亡累積發(fā)生率分別高達(dá)5%、6.2%和3.3%。FOURIER研究二次分析結(jié)果顯示，近期MI患者的心血管事件風(fēng)險(xiǎn)較遠(yuǎn)期MI患者顯著增加（主要終點(diǎn)發(fā)生率：17.2% vs 14.4%）。這些數(shù)據(jù)都在強(qiáng)調(diào)，對(duì)超高危ASCVD患者的精準(zhǔn)識(shí)別和特殊降脂管理勢(shì)在必行。

降脂目標(biāo)值持續(xù)降低，超高危ASCVD患者治療現(xiàn)狀仍待提高

LDL-C是降脂治療的首要干預(yù)靶點(diǎn)。對(duì)既往孟德爾自然隨機(jī)研究、前瞻性隊(duì)列研究以及降膽固醇治療的隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析顯示，LDL-C的降低程度與心血管風(fēng)險(xiǎn)的降低呈正比。更低的LDL-C對(duì)于降低心血管風(fēng)險(xiǎn)、提升患者獲益意義重大。

鑒于越來越多證據(jù)支持“LDL-C低一些更好”，國(guó)際指南亦對(duì)LDL-C目標(biāo)值的設(shè)定日趨嚴(yán)格。《共識(shí)》在評(píng)估2017年以后的國(guó)際各類指南和共識(shí)后建議，超高危ASCVD患者LDL-C目標(biāo)值應(yīng)<1.4 mmol/L且降幅≥50%。對(duì)于2年內(nèi)發(fā)生≥2次MACE的患者，可考慮LDL-C降至1.0 mmol/L以下且較基線降幅超過50%以上。

盡管降脂標(biāo)準(zhǔn)逐步收緊，但我國(guó)ACS患者的LDL-C達(dá)標(biāo)率仍然較低，存在較大的未滿足的臨床需求。DYSIS II ACS China研究顯示，我國(guó)ACS患者主要使用中等強(qiáng)度他汀治療，降脂治療模式90%左右為他汀單藥治療?；颊呷朐簳r(shí)平均LDL-C達(dá)標(biāo)率僅為17.1％，6個(gè)月后達(dá)標(biāo)率為41.2％。研究者認(rèn)為，高強(qiáng)度他汀使用不足、聯(lián)合治療的使用比例極低（入院時(shí)和6個(gè)月隨訪時(shí)聯(lián)合依折麥布治療的比例分別為1％和9％）可能是造成我國(guó)ACS患者達(dá)標(biāo)率低的原因。一項(xiàng)多中心橫斷面研究共納入1994例過去4-40周發(fā)生ACS且接受他汀治療>2周的患者，旨在描述近期發(fā)生ACS事件且接受降脂藥物治療但血脂未達(dá)標(biāo)的中國(guó)患者的特征。結(jié)果顯示，即使接受高強(qiáng)度/最大耐受劑量他汀治療，我國(guó)仍僅有36.2%的ACS患者的LDL-C達(dá)標(biāo)（＜70 mg/dL）。

總之，我國(guó)ACS患者LDL-C達(dá)標(biāo)率堪憂，提升降脂管理水平任重道遠(yuǎn)。

PCSK9抑制劑廣受關(guān)注，在超高危ASCVD患者治療中大有可為

《共識(shí)》推薦的降脂治療方案包括他汀類藥物、依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素/kexin 9型（PCSK9）抑制劑等單藥或聯(lián)合治療。高強(qiáng)度他汀在降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及安全性方面似乎存在人種差異。在既往多項(xiàng)大型RCT如MIRACL研究、PROVE IT研究中，中長(zhǎng)期強(qiáng)化他汀治療顯示出可顯著降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。然而在針對(duì)中國(guó)人群的多項(xiàng)研究中，高強(qiáng)度他汀治療的應(yīng)用目前尚存在爭(zhēng)議。CHILLAS研究顯示，與中等強(qiáng)度他汀相比，高強(qiáng)度他汀并未帶來心血管獲益。HPS2-THRIVE研究顯示，使用同等劑量他汀，中國(guó)人群不良反應(yīng)發(fā)生率高于歐美。

有鑒于此，《共識(shí)》首次提出了中國(guó)超高危ASCVD患者的血脂管理路徑，明確了非他汀類藥物治療的啟動(dòng)時(shí)機(jī)，對(duì)于預(yù)計(jì)他汀類藥物聯(lián)合依折麥布治療不達(dá)標(biāo)（預(yù)計(jì)不能達(dá)到LDL-C＜1.4 mmol/L 且較基線降幅≥50%）的患者，建議他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑治療?！豆沧R(shí)》還強(qiáng)調(diào)，對(duì)于不同強(qiáng)度他汀類藥物治療及與非他汀類藥物聯(lián)合治療方案的選擇，需依據(jù)患者的基線LDL-C水平及擬選擇降脂方案的預(yù)計(jì)降低幅度，選擇個(gè)體化的降脂治療方案。

PCSK9抑制劑依洛尤單抗作為一種新型降脂藥，在我國(guó)上市兩年來，以其安全高效的降脂效果、顯著減少心血管復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)受到廣大醫(yī)患以及相關(guān)指南共識(shí)的關(guān)注。其中，首項(xiàng)將PCSK9抑制劑用于ACS患者急性期（1-3天）的研究EVOPACS研究顯示，ACS患者接受依洛尤單抗治療8周，LDL-C水平較基線降低77.1%，LDL-C達(dá)標(biāo)率提高到90.1%。

圖2  EVOPACS研究結(jié)果

上文提及的FOURIER研究結(jié)果顯示，依洛尤單抗可使LDL-C進(jìn)一步降低59%，且降脂效果長(zhǎng)期維持。在近期（≤12個(gè)月）MI患者中，依洛尤單抗較安慰劑顯著降低主要終點(diǎn)事件相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19%。

圖3 FOURIER研究結(jié)果

安全性方面，依洛尤單抗的總體安全性及耐受性良好。依洛尤單抗組中未檢測(cè)到中和抗體產(chǎn)生，療效確切。二次分析結(jié)果顯示，即使將LDL-C降至＜0.5 mmol/L仍未增加不良事件發(fā)生率。EBBINGHAUS研究評(píng)估了FOURIER研究中1974例患者的中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂和認(rèn)知功能狀態(tài)，結(jié)果顯示，未發(fā)現(xiàn)LDL-C水平與神經(jīng)認(rèn)知功能之間存在相關(guān)性。

圖4 FOURIER研究二次分析結(jié)果

一項(xiàng)共納入33項(xiàng)RCT（21項(xiàng)他汀，12項(xiàng)PCSK9抑制劑）研究、覆蓋163688例非糖尿病患者的薈萃分析結(jié)果顯示，PCSK9抑制劑治療未增加新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，提示新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的增加可能來自他汀類藥物本身，而非LDL-C水平的降低。

結(jié) 語(yǔ)

ASCVD患者的主要心血管不良事件再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)不盡相同，對(duì)于超高危ASCVD患者，他汀類藥物聯(lián)合非他汀類藥物可能是未來降脂治療的重要方案。PCSK9抑制劑等非他汀類藥物顯示出顯著的降脂療效以及預(yù)防心血管疾病相關(guān)事件風(fēng)險(xiǎn)的有益作用，為中國(guó)醫(yī)生提供了更多的疾病管理新手段。希望未來能有更多非他汀類藥物應(yīng)用的中國(guó)數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步夯實(shí)其在中國(guó)人群心血管疾病防控中的相關(guān)證據(jù)并支持其在臨床的推廣應(yīng)用。

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專家簡(jiǎn)介

郭寧 教授

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科副主任

主任醫(yī)師、教授、醫(yī)學(xué)博士、研究生導(dǎo)師

美國(guó)哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心訪問學(xué)者

美國(guó)心臟病學(xué)院(FACC)及歐洲心臟病學(xué)會(huì)(FESC)專家會(huì)員

衛(wèi)健委冠心病介入培訓(xùn)導(dǎo)師

中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)冠脈腔內(nèi)影像及生理學(xué)學(xué)組委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)重癥醫(yī)學(xué)醫(yī)師分會(huì)心臟重癥專家委員會(huì)委員

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)聯(lián)絡(luò)與國(guó)際交流工作委員會(huì)委員

中國(guó)醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)心腦疾病介入治療產(chǎn)業(yè)分會(huì)理事

中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)心血管疾病預(yù)防與治療分會(huì)常務(wù)委員

陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)心血管內(nèi)科分會(huì)委員兼秘書

Circulation中文版、European Heart Journal Cardiovascular Imaging中文版、ESC Cardiovascular中文版及Cardiology Plus雜志編委

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網(wǎng)址: 郭寧教授：《超高危ASCVD患者血脂管理共識(shí)》ACS血脂管理 http://www.u1s5d6.cn/newsview446912.html