編譯：微科盟蔚藍(lán)

編輯：微科盟居居、江舜堯。

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導(dǎo)讀

重度抑郁癥是世界范圍內(nèi)致殘性最強(qiáng)的精神疾病之一。越來(lái)越多的臨床前和臨床研究強(qiáng)調(diào)，腸道微生物群的組成和功能(例如代謝物)變化(稱為生態(tài)失調(diào))通過(guò)調(diào)控腸-腦軸與抑郁癥的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)。然而，腸道菌群及其代謝物在抑郁癥中是一把雙刃劍。生態(tài)失調(diào)參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)也提供了新的治療靶點(diǎn)。本篇綜述描述了生態(tài)失調(diào)與抑郁癥之間的關(guān)聯(lián)、抗抑郁治療中的藥物-微生物群相互作用以及微生物靶向療法對(duì)抑郁癥的潛在健康益處，包括飲食干預(yù)、糞便微生物群移植、益生菌、益生元、合生元和后生元。隨著微生物研究的出現(xiàn)，本文描述了未來(lái)抑郁癥研究和臨床治療的新方向。    

論文ID

原名：Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment

譯名：抑郁癥的腸道菌群及其代謝物：從發(fā)病機(jī)制到治療

期刊：EBioMedicine

IF：11.1

發(fā)表時(shí)間：2023.3

通訊作者：謝鵬

通訊作者單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

DOI號(hào)：10.1016/j.ebiom.2023.104527

綜述目錄

1前言

2腸道菌群組成與抑郁癥

2.1腸道細(xì)菌菌群失調(diào)和抑郁癥

2.2抑郁癥的潛在致病病原體

2.3腸道非細(xì)菌菌群失調(diào)和抑郁癥

3腸道菌群衍生的代謝物與抑郁癥

4抑郁癥中的微生物群-腸-腦(MGB)軸

5腸道菌群與抗抑郁藥之間的相互作用

6腸道菌群的臨床應(yīng)用前景

7局限性

8總結(jié)與展望

9未解決的問(wèn)題

主要內(nèi)容

1前言

重度抑郁癥(MDD)是最嚴(yán)重的精神疾病之一，影響著全世界3500多萬(wàn)人。MDD的特征是顯著和持續(xù)的情緒低落，并由遺傳和環(huán)境因素共同驅(qū)動(dòng)。最近的大流行給這種情況增加了明顯的抑郁負(fù)擔(dān)；來(lái)自204個(gè)國(guó)家的2020年全球疾病負(fù)擔(dān)(GBD)數(shù)據(jù)顯示2020年COVID-19大流行和相關(guān)封鎖導(dǎo)致MDD病例增加了27.6%。 棲息在人體腸道中的數(shù)萬(wàn)億微生物在人類健康中發(fā)揮作用，包括細(xì)菌、病毒、古菌和真菌。近期研究證明了腸道微生物組對(duì)大腦等遠(yuǎn)端器官的影響。長(zhǎng)期以來(lái)，腸道微生物群一直被認(rèn)為在MDD發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用，但現(xiàn)有研究尚未顯示明確的因果關(guān)系。MDD與微生物生態(tài)失調(diào)有關(guān)，微生物生態(tài)失調(diào)被定義為由于微生物群平衡破壞和相應(yīng)的功能變化而導(dǎo)致的微生物多樣性改變。間接證據(jù)來(lái)自觀察到使用抗生素后(甚至在使用后5-10年)發(fā)生嚴(yán)重精神障礙(例如抑郁、焦慮和精神病)的風(fēng)險(xiǎn)增加。最近的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述表明抗生素的使用與隨后的抑郁癥發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián)。這主要是因?yàn)榭股販p少了腸道微生物群的多樣性。此外，影響腸道微生物組成的不健康飲食和環(huán)境暴露被證明與近年來(lái)抑郁癥發(fā)病率的增加高度相關(guān)。 盡管越來(lái)越多的證據(jù)表明腸道微生物群在MDD發(fā)病機(jī)制中的作用，但生態(tài)失調(diào)的最終作用尚不清楚。迄今為止，尚不清楚微生物生態(tài)失調(diào)是內(nèi)在因果關(guān)系，還是僅僅是抑郁癥相關(guān)病理變化的結(jié)果。此外，經(jīng)過(guò)數(shù)十年的觀察性研究，腸道微生物組研究領(lǐng)域正從關(guān)聯(lián)性轉(zhuǎn)向調(diào)控。研究的最終目標(biāo)是促進(jìn)基于微生物群的抑郁癥干預(yù)措施的發(fā)展。然而實(shí)現(xiàn)微生物治療的臨床應(yīng)用仍有很長(zhǎng)的路要走。在此之前，抗抑郁藥仍然是抑郁癥的治療支柱。因此，在現(xiàn)階段我們不僅要關(guān)注微生物群靶向干預(yù)措施的發(fā)展，還要關(guān)注腸道微生物組對(duì)抗抑郁藥物療效的影響。因此，本綜述全面描述了生態(tài)失調(diào)與MDD之間的關(guān)聯(lián)、抗抑郁藥物治療中的藥物-微生物群相互作用以及MDD微生物靶向療法的潛在臨床轉(zhuǎn)化。

2腸道菌群組成與抑郁癥

2.1腸道細(xì)菌菌群失調(diào)和抑郁癥

越來(lái)越多的研究表明生態(tài)失調(diào)與抑郁癥之間存在關(guān)聯(lián)，與健康個(gè)體相比，MDD患者的腸道微生物組成發(fā)生了變化，特別是微生物多樣性和特定細(xì)菌分類群的相對(duì)豐度(圖1)。盡管研究間的結(jié)果并不一致，但研究一致發(fā)現(xiàn)了促炎細(xì)菌的富集和抗炎細(xì)菌的減少；這與其他與系統(tǒng)性和腸道炎癥相關(guān)的疾病類似，進(jìn)一步加強(qiáng)了抑郁癥的炎癥假說(shuō)。在抑郁癥中，厚壁菌門、放線菌門和擬桿菌門是受影響最大的細(xì)菌門；尤其是在MDD患者中，擬桿菌門/厚壁菌門比值增加，其特征為擬桿菌屬Bacteroides的富集和布勞特氏菌屬Blautia、糞桿菌屬Faecalibacterium和糞球菌屬Coprococcus的減少。在MDD患者中也一致表現(xiàn)出Eggerthella增加和Sutterella減少。在生命過(guò)程中的更替和宿主內(nèi)進(jìn)化的驅(qū)動(dòng)下，腸道微生物群致病性逐漸增強(qiáng)，導(dǎo)致不同年齡的MDD患者可能具有不同的微生物特征。MDD患者的微生物組成也存在區(qū)域差異。例如，幾種分類群主要出現(xiàn)在中國(guó)患者中，如Eggerthella增加和糞球菌屬以及Fusicatenibacter減少。然而，簡(jiǎn)單的關(guān)聯(lián)研究并沒(méi)有提供因果關(guān)系的信息。移植MDD患者的糞便微生物群誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物的抑郁樣行為表明，微生物生態(tài)失調(diào)先于MDD發(fā)病，并可能在MDD中發(fā)揮因果作用。同時(shí)，也有證據(jù)支持一種病理惡性循環(huán)，在這種病理惡性循環(huán)中，與抑郁癥相關(guān)的病理變化也會(huì)導(dǎo)致和加劇生態(tài)失調(diào)。因此，雖然微生物組的變化可能發(fā)生在MDD早期，并可能導(dǎo)致MDD發(fā)病，但隨著時(shí)間的推移，MDD的病理變化通過(guò)改變腸道環(huán)境進(jìn)一步導(dǎo)致生態(tài)失調(diào)。

圖1. 抑郁癥發(fā)展過(guò)程中生態(tài)失調(diào)與中樞病理變化之間的關(guān)聯(lián)。CNS，中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

2.2抑郁癥的潛在致病病原體

盡管MDD患者腸道微生物群的整體變化已被報(bào)道，但具體的致病病原體仍有待完全闡明。此前研究表明，屬于擬桿菌科的一些物種是MDD患者所特有的，并且來(lái)自擬桿菌屬的物種(例如B. thetaiotaomicron、B. fragilis和B. uniformis)顯著增加了抑郁癥的易感性。此外，臨床和臨床前研究報(bào)告稱分節(jié)絲狀菌通過(guò)促進(jìn)輔助性T細(xì)胞17(Th17)的產(chǎn)生增加對(duì)抑郁癥的易感性。此外，一項(xiàng)基于大規(guī)模人群的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，即使沒(méi)有特別強(qiáng)調(diào)Morganella，但Morganella的豐度增加預(yù)計(jì)會(huì)對(duì)MDD產(chǎn)生因果影響。此外，Liu等人從男性MDD患者的糞便中分離出可通過(guò)表達(dá)3β-羥基類固醇脫氫酶來(lái)降解睪酮的Mycobacterium neoaurum，并發(fā)現(xiàn)通過(guò)口服灌胃將這種菌株施用于大鼠可誘導(dǎo)抑郁樣行為。然而，在復(fù)雜的腸道微生物群落的背景下，這些特定的病原體可能與其他致病菌協(xié)同作用導(dǎo)致抑郁癥，而不僅僅作為單一的感染因子。微生物物種之間的相互作用可能相當(dāng)復(fù)雜。理解這些產(chǎn)生新效應(yīng)分子的所謂高階相互作用，可能會(huì)提高我們對(duì)導(dǎo)致抑郁癥的微生物組-宿主相互作用機(jī)制的理解。

2.3腸道非細(xì)菌菌群失調(diào)和抑郁癥

除腸道細(xì)菌外，非細(xì)菌菌群也參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。作為有益的伙伴，噬菌體通過(guò)促進(jìn)腸道細(xì)菌基因型和表型的多樣性來(lái)影響細(xì)菌菌群的功能。MDD患者的噬菌體組成發(fā)生了變化，特別是有尾噬菌體目噬菌體的變化。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物抑郁癥模型中也發(fā)現(xiàn)了類似的變化，表明Caudovirales的改變是抑郁癥的一個(gè)標(biāo)志。此外，在抑郁癥患者中也發(fā)現(xiàn)了腸道真菌生態(tài)失調(diào)，并且真菌-細(xì)菌網(wǎng)絡(luò)的破壞似乎與抑郁癥的發(fā)病有關(guān)。先前已有綜述描述了白色念珠菌(Candida albicans)在抑郁癥等精神疾病病理生理中的作用。腸道中細(xì)菌和非細(xì)菌菌群之間的普遍相互作用是復(fù)雜的，這表明在不考慮其他非細(xì)菌菌群的情況下，在體外或體內(nèi)研究細(xì)菌的特性可能會(huì)得出關(guān)于功能網(wǎng)絡(luò)作用的扭曲觀點(diǎn)，但實(shí)際上功能網(wǎng)絡(luò)作用涉及多個(gè)個(gè)體微生物和微生物群落。

3腸道菌群衍生的代謝物與抑郁癥

腸道微生物群-宿主相互作用涉及多種重要的介質(zhì)，例如微生物代謝物(來(lái)源于細(xì)菌對(duì)膳食物質(zhì)的發(fā)酵)、細(xì)菌修飾的宿主分子(如膽汁酸(BAs))或由細(xì)菌直接產(chǎn)生的產(chǎn)物。MDD患者腸道菌群組成的變化導(dǎo)致微生物代謝組的變化，這在MDD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮一定作用。腸道微生物衍生的代謝物在抑郁癥中是一把雙刃劍。短鏈脂肪酸(SCFAs：乙酸、丁酸和丙酸)與抑郁癥密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道，MDD患者的SCFAs減少，而給藥SCFAs(尤其是丁酸鹽)可通過(guò)改善抑郁相關(guān)的腸道通透性和下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸反應(yīng)性來(lái)產(chǎn)生抗抑郁作用。由腸道微生物群直接或間接產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)(如5-羥色胺和γ-氨基丁酸)可以通過(guò)調(diào)節(jié)局部腸道生理和調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官的功能來(lái)影響情緒行為。此外，BAs通過(guò)與其特異性受體法尼醇X受體和膽汁酸G蛋白偶聯(lián)受體5結(jié)合調(diào)節(jié)機(jī)體的生理代謝反應(yīng)。在MDD中已經(jīng)證實(shí)了BA代謝的紊亂；BA水平與抑郁癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，尤其是由腸道微生物群調(diào)節(jié)的次級(jí)BA，表明較高的BA水平對(duì)抑郁癥具有保護(hù)作用。Turicibacterales、Turicibacteraceae和Turicibacter與BAs產(chǎn)量的增加有關(guān)。據(jù)報(bào)道，該分類群在抑郁狀態(tài)下減少。此外，膽堿代謝產(chǎn)生的微生物衍生的氧化三甲胺(TMAO)可以穿過(guò)血腦屏障，影響大腦病理學(xué)和神經(jīng)精神疾病的發(fā)展。據(jù)報(bào)道，血清TMAO水平與抑郁癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。其他微生物衍生的代謝物(如脂多糖(LPS)、乳酸和B族維生素)也與MDD的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。這些代謝物的水平至少部分反映了腸道微生物群的代謝能力。除了腸道微生物群的組成外，微生物功能(如代謝、代謝物)也同樣重要，未來(lái)的疾病研究應(yīng)同時(shí)考慮微生物的組成和功能變化。

4抑郁癥中的微生物群-腸-腦(MGB)軸

腸道和大腦之間的交流是雙向的，涉及包括神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫通路在內(nèi)的各種通路。微生物群及其衍生代謝物在腸-腦信號(hào)傳導(dǎo)中起關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，從而產(chǎn)生了MGB軸的概念。MGB軸相關(guān)通路在抑郁癥中的作用已經(jīng)得到了很好的描述(圖2)。MDD患者的微生物組成和代謝物變化導(dǎo)致腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)被破壞，影響腸道上皮的功能，引起腸道屏障功能障礙和炎癥反應(yīng)。腸道代謝物、微生物細(xì)胞成分甚至通過(guò)受損腸道屏障(“腸漏”)微生物群全身易位的增加，加劇了與抑郁癥發(fā)病機(jī)制相關(guān)的全身炎癥反應(yīng)(例如，Th17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Th17/Treg)失衡、白細(xì)胞介素[IL]-6、IL-1β和腫瘤壞死因子-α(TNF-α))。據(jù)報(bào)道，被稱為“第二大腦”的腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)與腦部疾病的發(fā)展有關(guān)。腸道病理引起的ENS異?；顒?dòng)通過(guò)改變腸道分泌、免疫防御、運(yùn)動(dòng)性和通透性進(jìn)而加重與抑郁癥相關(guān)的病理變化。除ENS外，迷走神經(jīng)在抑郁癥患者將微生物信號(hào)從腸道傳遞到大腦方面也發(fā)揮著重要作用。臨床前研究已經(jīng)證實(shí)，膈下迷走神經(jīng)切斷術(shù)阻斷了具有抑郁樣行為的Chrna7敲除小鼠注射LPS或糞便微生物群移植(FMT)后嚙齒動(dòng)物抑郁樣行為的發(fā)展。在臨床上，迷走神經(jīng)刺激療法早已被批準(zhǔn)用于治療難治性抑郁癥。微生物細(xì)胞成分(例如革蘭氏陰性細(xì)菌產(chǎn)生的LPS)和外周炎癥信號(hào)穿過(guò)血腦屏障后到達(dá)大腦，導(dǎo)致神經(jīng)炎癥，隨后通過(guò)慢性激活特定細(xì)胞誘導(dǎo)神經(jīng)病理學(xué)變化，包括突觸缺陷、脫髓鞘、神經(jīng)發(fā)生異常和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，這些都參與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制。微生物信號(hào)、病理性神經(jīng)生物學(xué)變化和抑郁情緒可以激活HPA軸，增加皮質(zhì)醇的合成和釋放。作為腦-腸軸的一部分，皮質(zhì)醇水平過(guò)高通過(guò)調(diào)節(jié)腸道屏障功能和炎癥反應(yīng)來(lái)促進(jìn)腸道病理，導(dǎo)致腸漏；這一過(guò)程是抑郁癥中MGB軸的關(guān)鍵組成部分。除了這些途徑之外，各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和代謝途徑也與基于MGB的抑郁癥發(fā)病機(jī)制有關(guān)，例如內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)、CAMKII-CREB和MAPK信號(hào)傳導(dǎo)以及甘油磷脂代謝。此外，據(jù)報(bào)道線粒體是腸道微生物群生態(tài)失調(diào)和抑郁癥關(guān)系的潛在關(guān)鍵介質(zhì)。這些腸-腦雙向交流的途徑形成了一個(gè)復(fù)雜的機(jī)制網(wǎng)絡(luò)，其相互作用使腸道微生物群調(diào)節(jié)抑郁癥的機(jī)制研究復(fù)雜化。

圖2. 微生物群-腸-腦軸在抑郁癥發(fā)病機(jī)制和微生物群靶向治療中的潛在作用。FMT，糞便微生物群移植；HPA，下丘腦-垂體-腎上腺；SCFAs，短鏈脂肪酸；LPS，脂多糖；TMAO，氧化三甲胺；IL-6，白細(xì)胞介素-6；IL-1β，白細(xì)胞介素-1β；TNF-α，腫瘤壞死因子-α。

5腸道菌群與抗抑郁藥之間的相互作用

5.1抗抑郁藥對(duì)腸道菌群組成的影響

目前藥物干預(yù)仍然是抑郁癥的主要治療手段。藥物(尤其是口服藥物)對(duì)腸道微生物組成和功能有顯著影響。藥物和微生物群之間的相互作用可以改變細(xì)菌代謝、藥物活性和功效。有證據(jù)表明，臨床使用的抗抑郁藥具有抗菌作用，特別是對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌。選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑抗抑郁藥(SSRIs)、三環(huán)類抗抑郁藥等會(huì)改變微生物多樣性和組成(表1)。據(jù)報(bào)道，SSRIs治療增加了腸道Eubacterium ramulus的豐度，而三環(huán)類抗抑郁藥增加了Clostridium leptum的豐度。與未使用藥物組相比，度洛西汀也顯著增加了Eubacterium rectale的豐度(100倍以上)。由于已知這些細(xì)菌在細(xì)菌代謝過(guò)程中產(chǎn)生抗炎的丁酸鹽，因此其豐度增加可能會(huì)對(duì)抗抑郁藥治療產(chǎn)生輔助作用，從而增加有益的藥物效果。這些數(shù)據(jù)表明，抗抑郁藥會(huì)改變腸道微生物的組成和功能，這可能部分解釋了它們的抗抑郁作用。此外，一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，腸道微生物群可用作老年抑郁癥抗抑郁藥治療結(jié)果的預(yù)測(cè)指標(biāo)；基線時(shí)相對(duì)于Lachnoclostridium(參照標(biāo)準(zhǔn))，F(xiàn)aecalibacterium、Roseburia和Agathobacter的富集與抑郁癥緩解相關(guān)。

表1. 抗抑郁藥對(duì)腸道微生物群組成及其代謝物的影響。  

5.2腸道菌群對(duì)個(gè)體抗抑郁藥反應(yīng)的影響

腸道微生物群還可以酶促改變抗抑郁藥的生物活性、生物利用度或毒性，從而改變其療效和不良反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，多種致病菌(如唾液鏈球菌Streptococcus salivarius、B. uniformis、B. thetaiotaomicron和E. coli IAI1)會(huì)增加度洛西汀的生物積累，這可能會(huì)通過(guò)降低其生物利用度從而降低其療效。此外， Ruminococcus flavefaciens-度洛西汀相互作用也被證明可減弱該藥物的抗抑郁作用。一項(xiàng)針對(duì)MDD患者抗抑郁藥有效性的多中心研究報(bào)告了一組耐藥高風(fēng)險(xiǎn)患者，這是抑郁癥研究和臨床管理中的一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。正如預(yù)期的那樣，抗抑郁藥治療耐藥性與特定的微生物組成有關(guān)；例如變形菌門的細(xì)菌豐度增加，如Citrobacter和Yersinia。氯胺酮顯示出持久的抗抑郁作用，對(duì)治療耐藥的患者有效。腸道微生物群是氯胺酮及其對(duì)映異構(gòu)體R-氯胺酮抗抑郁作用的重要調(diào)節(jié)劑。放線菌門、紅蝽菌綱和產(chǎn)生SCFAs的屬(如Butyricimonas和Turicibacter)可能有助于氯胺酮及其對(duì)映體在抑郁癥中的強(qiáng)抗抑郁作用。此外，由于微生物群對(duì)藥物毒性的影響，長(zhǎng)期使用所有類別的大多數(shù)藥物可能會(huì)在某些患者中產(chǎn)生各種不良反應(yīng)，包括糖尿病、肥胖、胃腸道癥狀和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。通過(guò)使用益生菌或其他干預(yù)策略來(lái)糾正腸道生態(tài)失調(diào)可能有助于逆轉(zhuǎn)抗抑郁藥相關(guān)的不良反應(yīng)。 值得一提的是，以往的大多數(shù)研究?jī)H評(píng)估了單個(gè)藥物的藥物-微生物群相互作用。然而，MDD患者經(jīng)常被開(kāi)具多種抗抑郁藥和治療合并癥的藥物；這種多重用藥方法可能會(huì)導(dǎo)致藥物-微生物群相互作用解釋的偏差。重要的是，實(shí)際的藥物-微生物群相互作用遠(yuǎn)比目前臨床前研究中的簡(jiǎn)化結(jié)果要復(fù)雜得多。隨著藥物微生物組學(xué)在抑郁癥中的應(yīng)用，人們將對(duì)藥物和腸道微生物組之間的雙向相互作用有更深入的理解，從而解釋抗抑郁藥如何影響腸道微生物組成和功能，以及微生物組如何反過(guò)來(lái)代謝藥物以提高或阻礙其療效。這些知識(shí)將為我們?nèi)绾卫媚c道微生物組來(lái)提高抗抑郁藥的治療效果奠定理論基礎(chǔ)。

6腸道菌群的臨床應(yīng)用前景

與宿主的基因組不同，腸道微生物組是動(dòng)態(tài)的、多樣化的，并且能夠進(jìn)行外部調(diào)節(jié)。飲食控制，補(bǔ)充活微生物(單一或混合物種)以及服用有益于微生物群生長(zhǎng)的分子物質(zhì)可以調(diào)控微生物組成和功能，以維持腸道的健康平衡。這突出了腸道微生物群作為抑郁癥新治療靶點(diǎn)的可能性。越來(lái)越多的證據(jù)支持各種微生物群靶向療法在緩解抑郁癥方面的功效，包括飲食干預(yù)、FMT、益生菌、益生元、合生元和后生元。

6.1飲食干預(yù)

飲食是腸道微生物組成和功能的關(guān)鍵決定因素。越來(lái)越多的研究已經(jīng)探索了飲食、腸道微生物群和抑郁癥之間的聯(lián)系。地中海飲食(MD)富含膳食多酚和纖維，具有抗炎特性，被認(rèn)為對(duì)人體健康廣泛有益。在對(duì)49261名瑞典女性進(jìn)行平均20.4年的隨訪后，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格遵循MD飲食模式的個(gè)體患抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)較低，表明MD可能具有抗抑郁特性。一項(xiàng)為期12周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)發(fā)現(xiàn)，MD顯著緩解了年輕男性臨床抑郁癥患者的抑郁癥狀，并提高了其生活質(zhì)量。MD飲食與較高的腸道微生物多樣性、較低的胃腸道炎癥水平以及腸道屏障的完整性有關(guān)。微生物群衍生的SCFAs(尤其是丙酸鹽和丁酸鹽)是MD和腸道病理生理學(xué)之間的關(guān)鍵機(jī)制聯(lián)系。Yang等人基于來(lái)自40多萬(wàn)人的遺傳信息評(píng)估了相對(duì)碳水化合物攝入量與抑郁癥之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)碳水化合物卡路里攝入量增加16%與抑郁癥風(fēng)險(xiǎn)降低58%相關(guān)，這種保護(hù)作用有一定的因果關(guān)系。一般來(lái)說(shuō)，建議患有或易患抑郁癥的患者采用健康的飲食模式，包括高水平的植物化合物、維生素、礦物質(zhì)、多不飽和脂肪酸和膳食纖維。由于基因組和腸道微生物組的個(gè)體差異，建議使用個(gè)性化飲食。但在臨床抑郁癥的治療中應(yīng)謹(jǐn)慎使用單獨(dú)的飲食干預(yù)，需要將其與其他干預(yù)措施相結(jié)合，如抗抑郁藥物、心理干預(yù)和生活方式調(diào)節(jié)。

6.2FMT

FMT是一種通過(guò)施用來(lái)自健康供體的糞便微生物群來(lái)重塑患者腸道菌群的快速方法；這使其成為與生態(tài)失調(diào)相關(guān)的慢性疾病的一種有前景的干預(yù)策略。在臨床前研究中，F(xiàn)MT被廣泛證明可緩解抑郁樣行為。移植健康供體的微生物群減輕了酒精引起的小鼠抑郁樣行為，并通過(guò)抑制神經(jīng)炎癥、糾正腸道微生物群失衡和修復(fù)腸道屏障損傷改善了應(yīng)激誘導(dǎo)的大鼠抑郁表型。噬菌體可作為FMT療效的介質(zhì)。除了FMT過(guò)程中的整體微生物群移植外，植物乳桿菌(Lactobacillus plantarum)的單定殖還可以防止果蠅中的抑郁樣狀態(tài)。迷走神經(jīng)可能是腸-腦軸調(diào)節(jié)FMT對(duì)抑郁癥保護(hù)作用的重要信號(hào)通路。在腹瀉型腸易激綜合征(IBS-D)患者中，F(xiàn)MT治療逐漸改善抑郁癥狀，無(wú)論胃腸道癥狀是否緩解。在RCT中進(jìn)一步驗(yàn)證了這些對(duì)伴有IBS-D、焦慮和抑郁的患者的積極治療效果。另一項(xiàng)RCT評(píng)估了口服冷凍FMT膠囊作為MDD患者附加療法的療效，發(fā)現(xiàn)移植后4周抑郁癥狀顯著改善。與自閉癥類似，F(xiàn)MT治療抑郁癥時(shí)也改善胃腸道癥狀并重新平衡腸道生態(tài)系統(tǒng)。盡管一些研究報(bào)道了FMT治療存在的不良反應(yīng)和并發(fā)癥，但這種治療方法在科學(xué)研究和臨床領(lǐng)域越來(lái)越受歡迎，尤其是一種來(lái)源于人類糞便的替代藥物，其侵入性更小、更標(biāo)準(zhǔn)化，且可以達(dá)到相同的效果。

6.3益生菌

益生菌是活的微生物，當(dāng)給予足夠的量時(shí)有益于宿主健康。益生菌是研究最多的抑郁癥微生物群靶向療法。此前一項(xiàng)綜合研究確定了178種可以減輕抑郁癥的益生菌物種和亞種；大多數(shù)用于抑郁癥治療的益生菌療法都基于乳桿菌屬(Lactobacillus)和雙歧桿菌屬(Bifidobacterium)的某些物種。RCTs已證明各種益生菌在治療臨床抑郁癥方面的療效(表2)，包括L. helveticus、L. rhamnosus、B. longum和B. breve CCFM1025。然而，一些研究也報(bào)告了負(fù)面結(jié)果。雖然仍處于未知狀態(tài)，但隊(duì)列特征和/或干預(yù)措施的異質(zhì)性可能是這些混合結(jié)果的基礎(chǔ)。一項(xiàng)綜合薈萃分析報(bào)告了益生菌僅在以>10×109菌落形成單位的劑量給藥>8周時(shí)，才具有很強(qiáng)的緩解成人抑郁癥狀的作用。然而，為了精確篩選用于MDD治療的益生菌，必須了解抑郁癥患者腸道微生物群的結(jié)構(gòu)和功能以及各種混雜因素(例如地理區(qū)域、年齡、合并癥)的影響。此外，多個(gè)物種的相互作用可以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，增強(qiáng)益生菌的抗抑郁療效，這表明合理使用多物種益生菌可能比單一菌種更有效。此外，近年來(lái)一組在宿主中執(zhí)行特殊功能且難以培養(yǎng)的微生物顯示出巨大的益生菌潛力，這些微生物被稱為“下一代益生菌”，包括Akkermansia spp.和Clostridium spp.。A. muciniphila和C. butyricum miyairi 588被證明可以改善應(yīng)激誘導(dǎo)的小鼠抑郁樣行為。然而，實(shí)驗(yàn)室研究與臨床應(yīng)用之間仍存在差距。為了實(shí)現(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化，研究人員首先必須克服這一障礙。

表2. 通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估益生菌的抗抑郁療效。

6.4益生元

益生元是腸道微生物群選擇性利用的有益于宿主健康的底物。它可以促進(jìn)一些有益細(xì)菌的生長(zhǎng)。之前的一項(xiàng)研究總結(jié)了各種益生元抗抑郁作用的臨床前和臨床證據(jù)。低聚果糖(FOS)和低聚半乳糖(GOS)是治療抑郁癥最常用的益生元，此外還有多酚、菊粉以及來(lái)自蔬菜、草藥和植物的化合物。例如，長(zhǎng)期服用益生元FOS和GOS可改善C57BL/6J雄性小鼠應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為，這伴隨著腸道菌群的正?；?、促炎細(xì)胞因子的減少以及乙酸鹽和丙酸鹽的增加，這些變化與行為改善有關(guān)。然而，益生元在治療抑郁癥方面的療效在各研究中并不一致。之前的一項(xiàng)RCT比較了補(bǔ)充益生菌(L. helveticus和B. longum)和益生元(GOS)對(duì)MDD患者抑郁緩解的影響，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充益生菌(而不是益生元)8周可改善抑郁癥狀。同樣，在一項(xiàng)RCT中，連續(xù)24周服用4G-β-D-galactosylsucrose可改善抑郁癥患者的自我效能感，但其抑郁癥狀并未改善。益生元不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生直接影響，而是通過(guò)促進(jìn)益生菌的生長(zhǎng)間接有益于宿主健康。因此，益生元通常與益生菌聯(lián)合用于抑郁癥治療。

6.5合生元

益生菌和益生元的發(fā)展導(dǎo)致了結(jié)合兩者優(yōu)點(diǎn)的合生元的發(fā)展。一種合生元補(bǔ)充劑(含有L. acidophilus、L. casei、B. bifidum和菊粉)可改善超重或肥胖成人的抑郁癥狀，另一種合生元補(bǔ)充劑(L. acidophilusstrain T16、B. bifidumstrain BIA-6、B. lactisstrain BIA-7和B. longumstrain BIA-8加FOS、GOS和菊粉)可降低血液透析患者的抑郁評(píng)分，并增加抑郁癥患者亞組的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的血清水平。鑒于益生菌和益生元之間的共生關(guān)系，合生元很可能推動(dòng)抑郁癥治療的下一個(gè)突破。同時(shí)給予益生菌和益生元被認(rèn)為可以提高有益腸道細(xì)菌的活性。然而，有效的合生元配方取決于正確選擇益生菌菌株和益生元。

6.6后生元

對(duì)宿主健康有益的無(wú)生命微生物細(xì)胞和/或其成分和代謝物被定義為后生元。這一類別為抑郁癥提供了一種新穎的微生物治療方法。研究報(bào)告稱，用加熱滅活的益生菌L. plantarum衍生的后生元(特別是其代謝物)進(jìn)行預(yù)處理，可通過(guò)調(diào)控腸-腦軸來(lái)保護(hù)小鼠免受沙門氏菌(Salmonella)誘導(dǎo)的抑郁樣行為。一些細(xì)菌代謝物(如SCFAs和BAs)可作為后生元。口服丁酸鈉治療恢復(fù)了紫杉醇誘導(dǎo)的微生物群組成和腸道屏障完整性的改變，并緩解了小鼠的抑郁樣行為。盡管益生菌具有明顯的抗抑郁作用，但在重病患者或其他脆弱人群中施用活菌的潛在不良影響仍未可知。目前仍缺乏足夠的科學(xué)證據(jù)來(lái)徹底消除這種擔(dān)憂。因此，與益生菌具有相似健康益處的后生元可能為治療抑郁癥提供一種新穎且更安全的益生菌替代品。盡管較少研究關(guān)注基于后生元的抑郁癥治療，但后生元為利用微生物療法治療這一疾病提供了一種很有前景的方法。

7局限性

本綜述存在一些局限性。首先，由于篇幅有限，部分內(nèi)容的討論并未展開(kāi)，但這并不影響學(xué)術(shù)閱讀理解。此外，在目前的研究趨勢(shì)下，本綜述更多地關(guān)注腸道微生物群在抑郁癥治療中的潛力。因此，本文沒(méi)有大篇幅討論腸道菌群調(diào)控抑郁癥涉及的腸-腦病理機(jī)制。最后，敘述性綜述有其自身的局限性，為了更好地評(píng)估腸道菌群對(duì)抗抑郁藥物的影響以及腸道微生物群靶向干預(yù)策略在抑郁癥中的療效，未來(lái)還需要進(jìn)行相關(guān)的系統(tǒng)綜述。

8總結(jié)與展望

腸道微生物群在調(diào)節(jié)人類健康方面發(fā)揮至關(guān)重要的作用。近年來(lái)，大量研究揭示了腸道菌群及其代謝物在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中的作用?；谖⑸锶旱囊钟舭Y診斷和治療是未來(lái)的研究方向。

在推動(dòng)該領(lǐng)域向前發(fā)展的過(guò)程中，需要解決許多關(guān)鍵挑戰(zhàn)，本文提供一些可能有用的建議：

(1)探索腸道微生物組與抑郁癥之間的因果關(guān)系。需要更多的前瞻性研究來(lái)分析生態(tài)失調(diào)與抑郁癥的發(fā)展之間的相互作用，以及藥物-微生物群相互作用，以揭示生態(tài)失調(diào)、抑郁癥和治療之間的因果關(guān)系。特別是，我們需要進(jìn)一步了解是否可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道微生物群來(lái)增強(qiáng)藥物的抗抑郁作用；

(2)闡述MGB軸的病理機(jī)制并鑒定關(guān)鍵菌株。越來(lái)越多的臨床前和臨床證據(jù)表明，基于微生物群的治療方法可以緩解抑郁癥，但對(duì)其作用機(jī)制、關(guān)鍵微生物群以及這些細(xì)菌如何相互作用知之甚少；

(3)分離細(xì)菌，構(gòu)建基于疾病的腸道微生物庫(kù)。需要更多的研究利用高通量測(cè)序、多組學(xué)方法和微生物培養(yǎng)技術(shù)來(lái)分離與抑郁癥相關(guān)的致病菌株和有益菌株，鑒定這些菌株的確切功能，并揭示腸-腦軸的潛在機(jī)制，以建立基于疾病的菌株資源數(shù)據(jù)庫(kù)；

(4)分析混雜效應(yīng)進(jìn)而促進(jìn)基于微生物群的診斷和治療方法的發(fā)展。分析抑郁癥中微生物結(jié)構(gòu)和功能的變化時(shí)，不應(yīng)該忽視各種混雜因素的影響。必須更好地了解腸道微生物群的組成、比例和豐度變化如何導(dǎo)致各種MDD病例。這將奠定靶向治療操縱的基礎(chǔ)，并最終推動(dòng)基于微生物群的抑郁癥個(gè)性化精準(zhǔn)治療；

(5)開(kāi)發(fā)新工具。同位素示蹤、工程化和CRISPR編輯菌株等新的方法工具有助于推動(dòng)基于微生物群的抑郁癥治療策略的發(fā)展，這是微生物組研究的下一個(gè)前沿。

9未解決的問(wèn)題

生態(tài)失調(diào)與抑郁癥相關(guān)，盡管各項(xiàng)研究中并未一致地確定具體的腸道微生物變化。腸道菌群易受飲食等外部因素的影響，兩個(gè)健康個(gè)體的腸道微生物群組成可能顯著不同。因此，未來(lái)的研究應(yīng)闡明各種混雜因素對(duì)腸道微生物群的影響。

(1)此外還需要大規(guī)模的前瞻性研究以確定與抑郁癥狀同時(shí)變化的抑郁癥特征性微生物改變。

(2)確定抑郁癥所涉及的致病菌株和有益菌株及其因果關(guān)系。

(3)闡明抑郁癥發(fā)病機(jī)制中涉及的潛在腸-腦機(jī)制。

最終，這項(xiàng)研究將產(chǎn)生一個(gè)與疾病相關(guān)的菌株資源數(shù)據(jù)庫(kù)。此外，在復(fù)雜的腸道環(huán)境中，在探索特定細(xì)菌菌株的功能和開(kāi)發(fā)腸道微生物群靶向療法時(shí)，需要考慮大量細(xì)菌-細(xì)菌以及細(xì)菌-代謝物相互作用。微生物群-宿主之間的關(guān)系還有許多未知之處，未來(lái)的研究需要進(jìn)一步描述這些相互作用以及針對(duì)微生物群的干預(yù)措施對(duì)宿主的可能影響。事實(shí)上，開(kāi)發(fā)抑郁癥的腸道微生物群靶向療法仍存在許多挑戰(zhàn)，我們希望這一領(lǐng)域出現(xiàn)更多的新技術(shù)和方法來(lái)應(yīng)對(duì)這些挑戰(zhàn)。

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