撰文｜nagashi
編輯｜王聰排版｜水成文如今，肥胖已然成為一種全球流行病，在世界范圍內(nèi)，肥胖率都呈現(xiàn)出快速上升態(tài)勢(shì)，當(dāng)然也包括中國(guó)。飲食失衡、運(yùn)動(dòng)減少以及社會(huì)壓力增加等因素是造成肥胖率飆升的罪魁禍?zhǔn)祝?strong>但不同人群的基因差異性也是導(dǎo)致肥胖的重要原因之一?？茖W(xué)研究表明，肥胖不僅會(huì)造成身體活動(dòng)能力下降，還是誘發(fā)一系列的疾病，例如糖尿病、心腦血管疾病、高血壓、呼吸功能障礙，甚至是癌癥。不僅如此，部分研究顯示，肥胖還會(huì)影響后代的健康，包括早產(chǎn)、先天畸形和智力發(fā)育障礙等等。因此，為了應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)峻的肥胖問題，探究導(dǎo)致肥胖的機(jī)制，開發(fā)新的治療肥胖的靶點(diǎn)藥物是十分重要且迫切的。2021年2月18日，美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校 （UCSF） 的研究人員在 Nature Metabolism 上發(fā)表題為： The major cap-binding protein eIF4E regulates lipid homeostasis and diet-induced obesity 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)，一種重要的、參與mRNA翻譯的蛋白—— eIF4E 在調(diào)節(jié)飲食引起的肥胖中起著重要作用。eIF4E基因單拷貝敲除的雜合小鼠在攝入高脂肪食物的飲食條件下，體重沒有明顯增加，并且它們的肝臟相比對(duì)照組更健康。此外，該研究還表明，該團(tuán)隊(duì)之前開發(fā)的已進(jìn)入臨床2期的抗癌藥物eFT508（tomivosertib），能夠選擇性抑制eIF4E磷酸化，從而 促進(jìn)脂肪燃燒，即使在高脂肪飲食條件下，也不易增重 。在過去的半個(gè)世紀(jì)里，肥胖的發(fā)病率增加了近3倍，統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，全球近40%的成年人超重或肥胖。更重要的是，肥胖還會(huì)導(dǎo)致死亡率增加和對(duì)某些疾病的易感性，并且?guī)缀鯖]有可行的治療方法對(duì)其進(jìn)行干預(yù)。值得注意的是，肥胖疾病進(jìn)展的一個(gè)重要標(biāo)志是脂質(zhì)的異位沉積，即以脂滴的形式存在于一些重要器官中，如肝臟。與此同時(shí)，還有研究表明，過多地?cái)z入脂肪 （而不是碳水化合物和蛋白質(zhì)） 在調(diào)節(jié)由飲食引起的肥胖中起著主導(dǎo)作用。在此項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)在5個(gè)月的時(shí)間里連續(xù)給正常野生型 （WT） 小鼠和eIF4E基因單拷貝敲除的雜合子 （eIF4E+/-） 小鼠喂食高脂肪食物。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雜合子小鼠增重僅為野生型小鼠的一半，這表明 eIF4E與肥胖相關(guān)的脂肪儲(chǔ)存有關(guān) 。高脂飲食導(dǎo)致的肥胖依賴eIF4E
實(shí)際上，eIF4E在蛋白質(zhì)翻譯的起始階段起著關(guān)鍵作用，并存在于人體的所有細(xì)胞中。因此， 此前人們認(rèn)為eIF4E是一種極為重要的蛋白質(zhì)，其基因的敲除必然會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)代謝的紊亂 。然而，在2015年，該研究的通訊作者 Davide Ruggero 教授領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究卻打破這一認(rèn)知，他們構(gòu)建了eIF4E基因單拷貝敲除的小鼠模型 （eIF4E+/-） ，結(jié)果表明， 只有正常小鼠一半eIF4E蛋白的雜合子小鼠仍然能夠合成蛋白質(zhì)和正常發(fā)育 。因此，研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)探索eIF4E缺失在某些生活條件下是否可能有更微妙的影響。他們檢查了eIF4E和帽子依賴的翻譯控制在響應(yīng)代謝應(yīng)激中的作用，以確定大量的eIF4E在生物體水平上可能提供哪些益處。高脂飲食中脂肪肝的發(fā)生及eIF4E通路分析
過量攝入的脂肪會(huì)以脂滴 （LDs） 的形式沉積肝臟等器官中，研究結(jié)果顯示，與野生型小鼠的肝臟相比，eIF4E單拷貝敲除小鼠的肝臟中含有的脂滴要少得多并且脂滴體基更小。進(jìn)一步的肝臟分析表明，eIF4E單拷貝敲除小鼠中與脂肪沉積相關(guān)的選擇性蛋白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)發(fā)生改變。具體來(lái)說(shuō)，eIF4E在翻譯水平上增強(qiáng)了參與脂質(zhì)代謝處理和儲(chǔ)存通路的不同mRNA，而eIF4E單拷貝敲除小鼠由于缺乏足夠的eIF4E，無(wú)法上調(diào)這些mRNA，導(dǎo)致脂肪酸氧化增加、提高能量消耗。因此，單拷貝敲除的雜合小鼠的體重增加不明顯。肝細(xì)胞動(dòng)態(tài)脂質(zhì)儲(chǔ)存與eIF4E活性的關(guān)系除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還測(cè)試了一種名為 eFT508 （tomivosertib） 的藥物，該藥物可以抑制eIF4E蛋白的磷酸化。eIF4E磷酸化促進(jìn)細(xì)胞儲(chǔ)存脂肪，而阻止磷酸化則促進(jìn)細(xì)胞燃燒脂肪。他們的研究結(jié)果顯示， 喂食高脂飲食和eFT508的小鼠比喂食對(duì)照藥物小鼠增重少得多 。Davide Ruggero 教授表示，這項(xiàng)研究意外地發(fā)現(xiàn)，降低eIF4E表達(dá)水平可以增強(qiáng)代謝健康，降低eIF4E表達(dá)水平后，即使喂養(yǎng)富含脂質(zhì)的飲食也可以防止肥胖。更重要的是，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)了一種獨(dú)特的機(jī)制，eIF4E依賴的翻譯機(jī)制在控制脂質(zhì)處理、運(yùn)輸、儲(chǔ)存和脂滴生長(zhǎng)中發(fā)揮重要作用。eFT508抑制eIF4E活性保護(hù)小鼠免受飲食引起的肥胖和脂肪變性2012年，Davide Ruggero 教授等人創(chuàng)立了名為 eFFECTOR Therapeutics 的生物制藥公司，致力于開發(fā)選擇性翻譯調(diào)節(jié)器的抑制劑的新型抗腫瘤藥物。其中進(jìn)展最快的就是名為eFT508 （tomivosertib） 的翻譯抑制劑。eFT508通過選擇性抑制絲裂原活化蛋白激酶相互作用激酶1/2 （MNK1/2） ，在癌癥免疫周期的多個(gè)節(jié)點(diǎn)起作用。

臨床前研究表明，eFT508單獨(dú)使用能夠增強(qiáng)抗腫瘤免疫力。 臨床試驗(yàn)研究表明，eFT508與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，可以克服癌癥患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的耐藥性，從而提高對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑的敏感性，產(chǎn)生更高的響應(yīng)率。此外，eFT508與化療藥物紫杉醇聯(lián)用治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中?？偟膩?lái)說(shuō)，這項(xiàng)研究表明， eIF4E的活性在控制高脂飲食相關(guān)的肥胖中發(fā)揮重要的驅(qū)動(dòng)作用 ，因此，針對(duì)eIF4E的藥物，例如eFT508，有望用于治療肥胖，及肥胖相關(guān)疾病。許多研究證實(shí)了肥胖是導(dǎo)致癌癥的重要因素，這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抗癌藥物eFT508能夠有效促進(jìn)脂肪燃燒，抑制肥胖，這也為進(jìn)一步探究肥胖與癌癥之間的關(guān)聯(lián)提供有價(jià)值的新線索。參考資料： https://www.nature.com/articles/s42255-021-00349-zhttps://effector.com/https://www.genengnews.com/news/protein-flips-switch-between-burning-and-storing-fat-highlights-potential-obesity-target/

本文由“健康號(hào)”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場(chǎng)?！敖】堤?hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

Nature論文揭示促進(jìn)能量消耗和脂肪燃燒的新方法
無(wú)需運(yùn)動(dòng)和節(jié)食也能減肥！Nature論文揭示促進(jìn)能量消耗和脂肪燃燒的新方法
Nature子刊：胖點(diǎn)兒好！脂肪可幫身體對(duì)抗感染
Nature：不運(yùn)動(dòng)、不節(jié)食！燃脂、耗能減肥新方法
Nature子刊：這種脂肪組織不僅不會(huì)讓你更胖，還有益健康，促進(jìn)心臟健康代謝
Nature子刊：增加這種蛋白，加速燃脂，并能重塑白色脂肪健康態(tài)
《Nature》：“喝水減肥”？燃燒脂肪從未如此簡(jiǎn)單
4種低卡路里食物 零熱量白水促進(jìn)脂肪燃燒
一篇文章看懂：「左旋肉堿」能夠促進(jìn)脂肪燃燒，幫助減肥？
不運(yùn)動(dòng)、不節(jié)食就能減肥？科學(xué)家發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)“燃脂”小分子

網(wǎng)址: Nature子刊：意不意外？這款抗癌藥物，能夠促進(jìn)脂肪燃燒，即使多吃也不胖 http://www.u1s5d6.cn/newsview617025.html