撰文｜xiao xia編輯 | 王聰排版｜水成文實(shí)體腫瘤轉(zhuǎn)移與癌癥的高死亡率密切相關(guān)，至今仍然是一項(xiàng)艱巨的挑戰(zhàn)，其中的腦轉(zhuǎn)移與不良預(yù)后尤為相關(guān)。人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體2 （HER2） 靶向治療的進(jìn)展改善了HER2+乳腺癌患者的病情，然而，這種疾病向腦轉(zhuǎn)移后就非常難控制，因?yàn)檠X屏障 （BBB） /血腦腫瘤屏障 （BTB） 使藥物向腦轉(zhuǎn)移瘤的輸送復(fù)雜化。但越來(lái)越多的證據(jù)表明，腦腫瘤微環(huán)境也是腦轉(zhuǎn)移瘤難治療的一個(gè)重要原因。
2021年4月1日，美國(guó)麻省總醫(yī)院、麻省理工學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)在 Nature Cancer 期刊發(fā)表了題為： Fatty acid synthesis is required for breast cancer brain metastasis 的研究論文。該研究發(fā)現(xiàn)， 當(dāng)乳腺癌細(xì)胞擴(kuò)散到大腦時(shí)，這些癌細(xì)胞必須要促進(jìn)脂肪酸的合成，才能在新環(huán)境中生存 ，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) 脂肪酸合酶 （FASN） 是抑制乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的潛在靶標(biāo)。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)探究了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的不同代謝依賴(lài)性，以確定腦微環(huán)境如何影響乳腺腫瘤的生長(zhǎng)和代謝。通過(guò)人類(lèi)BT474乳腺癌原位移植小鼠模型來(lái)模擬人類(lèi)HER2+?乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的臨床特征，對(duì)植入小鼠乳腺脂肪墊和大腦中的乳腺癌腫瘤進(jìn)行了代謝物分析、基因表達(dá)分析和體內(nèi)13C-葡萄糖示蹤，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于在乳腺脂肪墊中生長(zhǎng)的腫瘤，在腦中生長(zhǎng)的乳腺癌顯示出脂肪酸合成的上調(diào)。在脫脂培養(yǎng)基中培養(yǎng)的乳腺癌細(xì)胞顯示葡萄糖脂肪酸合成增強(qiáng)，可能反映了對(duì)脂質(zhì)缺乏的預(yù)期轉(zhuǎn)錄反應(yīng)。與標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件相比，乳腺癌細(xì)胞在脂質(zhì)耗盡條件下的13C標(biāo)記棕櫚酸酯同位素分布也發(fā)生了變化，表明當(dāng)這些細(xì)胞缺乏外源性脂質(zhì)時(shí)，葡萄糖對(duì)乙酰輔酶a的貢獻(xiàn)增加。為了研究腦組織微環(huán)境中脂質(zhì)可用性的降低是否可以解釋乳腺腫瘤組織13C標(biāo)記的變化，研究團(tuán)隊(duì)量化了小鼠腦脊液 （CSF） 和血漿中復(fù)合脂質(zhì)的相對(duì)豐度，發(fā)現(xiàn)與血漿相比，腦脊液中測(cè)定的脂質(zhì)種類(lèi)水平要低得多，這與人類(lèi)已知的臨床實(shí)驗(yàn)室值一致，表明與原發(fā)部位相比，大腦微環(huán)境中對(duì)脂質(zhì)的獲取減少可以解釋在大腦乳腺腫瘤中觀察到的脂肪酸合成增加。為了測(cè)試不同環(huán)境和組織對(duì)脂肪酸合成的需求，研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR-Cas9基因編輯來(lái)敲除乳腺癌細(xì)胞中的脂肪酸合酶 （FASN） ，進(jìn)一步證實(shí)了脂肪酸合酶（FASN）表達(dá)的減少降低了脂肪酸合成和棕櫚酸酯水平。綜上所述，這些數(shù)據(jù)證實(shí)脂肪酸合酶（FASN）的表達(dá)對(duì)于脂質(zhì)合成和維持棕櫚酸酯水平是必要的，特別是在沒(méi)有外源性脂質(zhì)的環(huán)境中。了解環(huán)境營(yíng)養(yǎng)水平和哪些營(yíng)養(yǎng)素限制這些環(huán)境中不同癌癥生長(zhǎng)的特征，可以指導(dǎo)針對(duì)不同組織部位的癌癥代謝依賴(lài)性的治療。脂肪酸合酶（FASN）的遺傳和藥理學(xué)效應(yīng)能抑制腦中的乳腺癌生長(zhǎng)，表明脂肪酸合成是大腦乳腺腫瘤生長(zhǎng)所必需的，支持脂肪酸合酶（FASN）作為乳腺癌腦轉(zhuǎn)移的潛在治療靶標(biāo)。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s43018-021-00183-y

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網(wǎng)址: Nature Cancer：乳腺癌腦轉(zhuǎn)移依賴(lài)于脂肪酸合成 http://www.u1s5d6.cn/newsview794240.html