▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯

Viking Therapeutics日前在肥胖協(xié)會年會肥胖周（ObesityWeek）當(dāng)中公布其在研減重療法胰高血糖素樣肽1（GLP-1）/葡萄糖依賴性胰島素促泌肽（GIP）受體聯(lián)合激動劑VK2735的最新臨床數(shù)據(jù)。分析顯示，接受每日VK2735口服片劑28天的患者，其安慰劑調(diào)整后平均體重較基線減輕達(dá)8.2%。而接受每周VK2735皮下注射治療13周的肥胖患者的平均體重則較基線減輕達(dá)14.7%。值得一提的是，在試驗第一周時便觀察到接受皮下劑型患者顯著的體重減輕效果，近100%患者在停藥4周后其體重減輕的大部分效果仍然維持。目前該公司正在規(guī)劃VK2735注射劑型的3期研究，以及口服劑型的2期研究，詳細(xì)信息將在接近試驗啟動時間時公布。

VK2735口服片劑的“first-in-human”研究數(shù)據(jù)

這是一項多劑量遞增（MAD）臨床1期研究，這次所公布是受試者在接受每日60毫克、80毫克或100毫克VK2735達(dá)28天的數(shù)據(jù)。分析顯示，VK2735在28天的治療期內(nèi)持續(xù)顯示出積極的臨床活性。VK2735組受試者的平均體重與基線相較呈劑量依賴性下降，降幅高達(dá)8.2%。而VK2735組受試者的平均體重與安慰劑相比降幅高達(dá)6.8%。根據(jù)行業(yè)媒體Endpoints News報道，目前多數(shù)口服減肥療法在4周內(nèi)顯示出3-6%的安慰劑調(diào)整減重效果。

在受試者接受最后一次VK2735治療四周后，即在試驗第57天的隨訪中觀察到受試者持續(xù)的體重減輕效果，與基線相較下降幅度最高達(dá)8.3%。此外，對28天后體重減輕至少5%的受試者進(jìn)行的探索性評估表明，接受VK2735治療的受試者中，高達(dá)100%的受試者的體重維持減輕≥5%，而接受安慰劑治療的受試者中這一比例為0%。根據(jù)對多個劑量水平隊列的體重減輕軌跡的初步評估，Viking公司認(rèn)為，超過28天的VK2735持續(xù)治療可能會進(jìn)一步減輕受試者的體重。

▲接受口服VK2735治療28天受試者的體重減輕效果（圖片來源：參考資料[1]）

安全性方面，在28天試驗期間，劑量高達(dá)100毫克（含100毫克）的每日口服VK2735顯示出令人鼓舞的安全性和耐受性。迄今為止報告的大多數(shù)（99%）治療伴發(fā)不良事件（TEAE）為輕度或中度，其中大多數(shù)（90%）為輕度。同樣，所有觀察到的胃腸道（GI）不良事件為輕度或中度，其中大多數(shù)（84%）為輕度。

▲接受口服VK2735治療28天受試者發(fā)生GI不良事件結(jié)果（圖片來源：參考資料[1]）

VK2735在肥胖患者中開展的VENTURE臨床2期研究結(jié)果

這次所公布的是在VENTURE研究中，肥胖患者接受每周VK2735皮下注射達(dá)13周的最新隨訪結(jié)果。分析顯示，接受VK2735治療的患者在13周后平均體重顯著下降，與基線相比下降幅度高達(dá)14.7%。值得一提的是，從第一周開始，所有藥物劑量組別受試者的體重與基線和安慰劑相比均觀察到統(tǒng)計學(xué)上顯著的差異，并持續(xù)于整個13周的治療期。受試者的體重在研究期間逐漸減輕，且在第13周時未觀察到平臺期。此外，VK2735治療組中高達(dá)88%的患者體重減輕≥10%，此數(shù)值在安慰劑組僅為4%。

▲接受VK2735皮下注射13周受試者的體重減輕效果（圖片來源：參考資料[1]）

對藥代動力學(xué)（PK）指標(biāo)進(jìn)行評估的結(jié)果表明，接受VK2735治療的患者在接受研究中的最后一次VK2735四周后，其體重減輕的大部分效果均得以維持（所有隊列患者的體重與基線和安慰劑組相比皆p<0.0001）。此結(jié)果包括接受每周2.5毫克最低劑量的隊列，該隊列在接受最后一次給藥四周后，98%患者的初始體重減輕效果得以保持。此外，最后一次給藥七周后的隨訪評估顯示，患者體重減輕效果持續(xù)維持，在合并的PK亞群患者中維持了超過80%的原始體重減輕效果（所有隊列患者體重與基線和安慰劑組相比，p<0.0005）。該公司認(rèn)為，這些結(jié)果支持在維持治療中每月一次給藥的可行性。

▲接受VK2735皮下注射受試者在停藥后體重減輕效果持續(xù)維持（圖片來源：參考資料[1]）

該試驗還對受試者糖尿病狀態(tài)的變化進(jìn)行了探索性分析。結(jié)果顯示，VK2735治療顯著增加了基線為糖尿病前期狀態(tài)的患者在13周治療期間轉(zhuǎn)為正常血糖狀態(tài)的可能性。此外，基線時血糖狀態(tài)正常的患者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿∏捌跔顟B(tài)的比例也有利于VK2735，約有31%的安慰劑患者轉(zhuǎn)變?yōu)樘悄虿∏捌跔顟B(tài)，而接受VK2735治療的患者中這一比例僅為2%。

▲接受VK2735皮下注射受試者的血糖水平獲得改善（圖片來源：參考資料[1]）

VENTURE研究顯示，在13周的治療期間，VK2735展現(xiàn)令人鼓舞的安全性和耐受性，大多數(shù)（92%）的TEAE被歸類為輕度或中度。大多數(shù)胃腸道性質(zhì)的TEAE（95%）也被認(rèn)為是輕度或中度。

VK2735是一款新型的GLP-1/GIP受體雙重激動劑，開發(fā)用以治療多種代謝疾病，該療法的皮下注射與口服劑型在臨床試驗中展現(xiàn)了積極的減重效果與良好的安全性。

▲同時靶向GLP-1/GIP受體在治療代謝疾病上具有互補(bǔ)的組織分布與活性（圖片來源：參考資料[3]）

Viking同時還在開發(fā)新型口服小分子選擇性β型甲狀腺激素受體激動劑VK2809，用于治療脂質(zhì)和代謝疾病。在最近完成的2b期研究中，該藥物在治療經(jīng)活檢確診的代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎（MASH）和纖維化方面成功達(dá)到了主要和次要終點。在治療代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝?。∕AFLD）和高水平低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的2a期試驗中，與安慰劑相比，接受VK2809治療的患者顯示出LDL-C和肝脂肪含量的顯著降低。而Viking的最新項目則正在評估一系列內(nèi)部開發(fā)的雙功能腸淀素和降鈣素受體激動劑（DACRAs），用于治療肥胖和其他代謝疾病。

在罕見病領(lǐng)域，Viking正在開發(fā)VK0214，這是一種新型口服小分子選擇性β型甲狀腺激素受體激動劑，潛在用于治療X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良癥（X-ALD）。在治療腺髓神經(jīng)?。ˋMN）形式X-ALD患者的1b期試驗中，VK0214顯示出良好的安全性和耐受性，同時顯著降低了血漿中極長鏈脂肪酸（VLCFAs）和其他脂質(zhì)水平，與安慰劑相比具有顯著差異。

▲Viking公司管線圖（圖片來源：參考資料[3]）

參考資料

[1] Viking Therapeutics Reports New Data from VK2735 Obesity Program at ObesityWeek? 2024. Retrieved November 4, 2024 from https://www.prnewswire.com/news-releases/viking-therapeutics-reports-new-data-from-vk2735-obesity-program-at-obesityweek-2024-302294915.html

[2] Viking's oral weight loss drug appears to have strong effect in Phase 1 trial. Retrieved November 4, 2024 from https://endpts.com/viking-oral-weight-loss-drug-shows-promising-phase-1-data/

[3] Corporate Presentation. Retrieved November 4, 2024 from https://ir.vikingtherapeutics.com/download/Viking+Therapeutics+Corporate+Presentation+October+2024.pdf

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