在全球范圍內，癌癥始終是威脅人類健康的重大疾病。其中，結直腸癌（CRC）在工業(yè)化國家的癌癥相關死亡原因中位居第二，每年近100萬人因此離世，新發(fā)病例和死亡人數(shù)占比可觀，晚期患者5年生存率僅約15%。尋找更有效的治療策略，成為醫(yī)學領域亟待攻克的難題。

近期，一項發(fā)表于Cell Death Differ的研究Enhancement of colorectal cancer therapy through interruption of the HSF1-HSP90 axis by p53 activation or cell cycle inhibition，為結直腸癌治療帶來了新的希望。該研究聚焦于熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑在癌癥治療中的應用，雖然這類抑制劑在腫瘤治療方面展現(xiàn)出高選擇性，在小鼠實驗中也能有效抑制腫瘤生長，但在臨床試驗中卻屢屢受挫。主要原因在于，HSP90抑制劑會干擾熱休克反應（HSR）中的負調節(jié)反饋回路，導致熱休克因子1（HSF1）被激活，進而補償性地合成應激誘導伴侶蛋白，穩(wěn)定致癌蛋白，削弱治療效果。

研究團隊發(fā)現(xiàn)，野生型p53可通過p21-CDK4/6-MAPK-HSF1軸抑制HSF1，降低HSR活性?；诖耍麄兲岢黾僭O：在基于HSP90的治療中，同時激活p53或直接抑制細胞周期，能否阻斷有害的HSF1-HSR軸，提高HSP90抑制劑的療效？

研究結果令人振奮。臨床相關的p53激活劑Idasanutlin（RG-7388）與HSP90抑制劑Ganetespib聯(lián)合使用時，在p53功能正常的結直腸癌細胞、小鼠腫瘤來源的類器官以及患者來源的類器官（PDOs）中，展現(xiàn)出顯著的協(xié)同作用。聯(lián)合治療不僅顯著降低細胞活力、加速細胞死亡，還能有效抑制HSF1-HSR活性，使HSF1靶基因表達下調，經典HSP90客戶蛋白（如AKT和cRAF）更易降解。同時，p53相關通路、細胞凋亡和炎癥通路顯著上調。

圖 1：通過激活p53雙抑制HSF1-HSP90協(xié)同抑制結直腸癌細胞生長

圖 2：通過激活p53雙抑制HSF1-HSP90消除HSF1介導的HSR并使HSP90客戶蛋白不穩(wěn)定

在小鼠模型實驗中，這種聯(lián)合治療同樣表現(xiàn)出色。它能顯著抑制結腸腫瘤的生長，使腫瘤大小和數(shù)量明顯減少，且未引起小鼠體重下降，表明其具有良好的耐受性。進一步研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療會導致腫瘤組織中免疫細胞組成發(fā)生重塑，炎癥通路被激活，腫瘤內中性粒細胞數(shù)量減少，免疫激活增強。

圖 3：雙抑制HSF1-HSP90通路通過重塑免疫系統(tǒng)減少小鼠模型中結腸腫瘤的進展

對于p53缺陷的結直腸癌細胞，研究也找到了有效的治療策略。CDK4/6抑制劑Palbociclib與HSP90抑制劑聯(lián)合使用時，在p53缺陷的細胞系、小鼠類器官以及患者來源的類器官中，同樣能夠抑制HSF1-HSR，降低癌細胞活力，減少腫瘤生長。這意味著，無論結直腸癌患者的p53狀態(tài)如何，都有可能從這種聯(lián)合治療策略中獲益。

這項研究為結直腸癌的治療開辟了新方向。通過阻斷HSF1-HSR軸，聯(lián)合治療顯著提升了基于HSP90的治療效果，且對正常組織和小鼠無明顯毒性。未來，這一聯(lián)合治療策略有望進入臨床試驗，為廣大結直腸癌患者帶來更有效的治療方案，提高患者的生存率和生活質量。醫(yī)學研究人員也將繼續(xù)深入探索，不斷優(yōu)化治療方法，為攻克癌癥這一難題持續(xù)努力。（生物谷Bioon.com）

參考文獻：

Isermann T, Schneider KL, Wegwitz F, et al. Enhancement of colorectal cancer therapy through interruption of the HSF1-HSP90 axis by p53 activation or cell cycle inhibition. Cell Death Differ. Published online April 9, 2025. doi:10.1038/s41418-025-01502-x

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網(wǎng)址: Cell Death Differ：結直腸癌治療新突破！阻斷HSF1 http://www.u1s5d6.cn/newsview1278242.html