代謝疾病已成為我國(guó)重大的公共健康問題。肥胖、2型糖尿病、脂肪肝等代謝性疾病目前在我國(guó)呈迅猛高發(fā)之勢(shì)，這嚴(yán)重影響國(guó)民身體健康和生活質(zhì)量，造成了沉重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。脂肪組織是維持機(jī)體能量平衡和調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能的重要多功能代謝器官。脂肪組織具有極強(qiáng)的可塑性，其重要表現(xiàn)之一即在冷刺激下，儲(chǔ)存能量的白色脂肪組織可轉(zhuǎn)變?yōu)橄哪芰坎⑦m應(yīng)性產(chǎn)熱的褐色脂肪組織，這一過程稱為“白色脂肪組織產(chǎn)熱性重塑”，或稱為“褐脂化”。對(duì)代謝健康諸多有益的褐脂化為治療肥胖和代謝疾病提供了巨大的潛力。

甘振繼教授課題組前期系列骨骼肌代謝研究揭示了FNIP1蛋白是獨(dú)立于AMPK/PGC-1a之外調(diào)節(jié)代謝網(wǎng)絡(luò)新的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子，通過對(duì)FNIP1蛋白的深入研究有望進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)和解析機(jī)體代謝調(diào)控的新機(jī)制。鑒于前期骨骼肌代謝研究也表明了白色脂肪組織產(chǎn)熱重塑能挽救骨骼肌線粒體代謝功能的衰減，最終改善機(jī)體的代謝平衡，從而在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中具有重要意義。作者進(jìn)一步探索白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱重塑調(diào)控的新機(jī)制。利用前期摸索、建立的免疫共沉淀及定量質(zhì)譜體系，結(jié)合體外生化細(xì)胞研究，作者發(fā)現(xiàn)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)SERCA Ca2+泵可與FNIP1協(xié)同作用：FNIP1與SERCA直接結(jié)合并促進(jìn)其Ca2+泵活性。針對(duì)白色脂肪細(xì)胞內(nèi)迄今未知的Ca2+動(dòng)力學(xué)調(diào)控與功能研究難題，作者融合了體內(nèi)/體外Ca2+成像、經(jīng)典細(xì)胞生化、基因敲除小鼠等方法，揭示了FNIP1蛋白通過促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)SERCA Ca2+泵活性，削弱胞內(nèi)Ca2+信號(hào)，進(jìn)而抑制白色脂肪組織產(chǎn)熱重塑的新機(jī)制。值得一提的是，在小鼠脂肪細(xì)胞中解除這一FNIP1抑制作用可顯著促進(jìn)白色脂肪褐脂化，這使得小鼠抵抗高脂飲食導(dǎo)致的脂肪肝并提高機(jī)體的胰島素敏感性。這項(xiàng)研究揭示了胞內(nèi)Ca2+信號(hào)在白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱重塑中的重要作用；拓展了代謝調(diào)控新的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)分子FNIP1新功能——白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱內(nèi)在“剎車機(jī)制”；為通過解除白色脂肪細(xì)胞“褐脂化”的限制性因素，充分釋放脂肪組織產(chǎn)熱潛能的全新思路提供了理論基礎(chǔ)。研究工作為探尋防治肥胖和代謝疾病的新途徑提供了實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

FNIP1/Ca2+通路調(diào)控白色脂肪細(xì)胞產(chǎn)熱重塑新機(jī)制

2022年4月12日，Journal of Experimental Medicine在線刊發(fā)了甘振繼教授團(tuán)隊(duì)題為“FNIP1 regulates adipocyte browning and systemic glucose homeostasis in mice by shaping intracellular calcium dynamics”的最新研究成果。南京大學(xué)博士殷雨敬，博士后徐登球和博士研究生毛巖為本文的共同第一作者，甘振繼教授為通訊作者。此項(xiàng)工作揭示了FNIP1蛋白通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)SERCA Ca2+泵調(diào)控白色脂肪組織產(chǎn)熱重塑的新機(jī)制。上述研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部、教育部、江蘇省科技廳以及中央高校等基金的支持。

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