線粒體是細(xì)胞代謝，天然免疫和細(xì)胞凋亡控制中心，其功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了人們傳統(tǒng)的認(rèn)知—細(xì)胞的能量工廠。線粒體廣泛參與眾多細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程包括細(xì)胞的命運(yùn)決定和衰老。因此，線粒體需要精細(xì)的、多層次的質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)來(lái)保障其正常功能。進(jìn)化上高度保守的線粒體蛋白酶是線粒體質(zhì)量控制的第一道防線，然而既往的研究絕大多數(shù)集中于線粒體生物生成、分裂/融合與自噬等，對(duì)于線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)控制的作用機(jī)制和生理意義卻十分不清楚。

除了介導(dǎo)錯(cuò)誤折疊或受損蛋白質(zhì)的降解作用外，近年來(lái)研究還發(fā)現(xiàn)線粒體蛋白酶還通過(guò)執(zhí)行高度調(diào)節(jié)的蛋白水解反應(yīng)來(lái)調(diào)控線粒體功能，是線粒體可塑性調(diào)節(jié)的關(guān)鍵一環(huán)。人類線粒體蛋白酶的失活突變可導(dǎo)致多種遺傳性疾病，并且在許多病理狀態(tài)下 （例如神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征和癌癥） 也觀察到線粒體蛋白酶水解活性的降低。然而，人們對(duì)于線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)是否與細(xì)胞命運(yùn)決定和衰老有內(nèi)在關(guān)聯(lián)仍然未知。

2023年5月22日，南京大學(xué) 甘振繼 課題組聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院微生物、發(fā)育與健康研究中心 邵孟樂(lè) 課題組在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表了題為： Proteolytic rewiring of mitochondria by LONP1 directs cell identity switching of adipocytes 的研究長(zhǎng)文。

該研究發(fā)現(xiàn)了依賴蛋白酶LONP1的線粒體蛋白水解重排調(diào)控白色脂肪細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)變；揭示了高度調(diào)控的線粒體蛋白酶是細(xì)胞的關(guān)鍵感應(yīng)紐帶，將細(xì)胞外環(huán)境刺激、線粒體呼吸鏈復(fù)合物/代謝重排與白色脂肪產(chǎn)熱重塑過(guò)程中的細(xì)胞命運(yùn)重編程有機(jī)聯(lián)系起來(lái)。

儲(chǔ)存能量的白色脂肪細(xì)胞向燃燒能量的米色脂肪細(xì)胞的細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變是哺乳動(dòng)物免受寒冷環(huán)境中體溫過(guò)低的關(guān)鍵機(jī)制。這一脂肪細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變能力的降低導(dǎo)致機(jī)體適應(yīng)性產(chǎn)熱能力減退是衰老的重要標(biāo)志之一。低溫或b3-腎上腺素激動(dòng)劑刺激可誘導(dǎo)單室大脂滴形態(tài)的白色脂肪細(xì)胞進(jìn)行劇烈的細(xì)胞重編程過(guò)程，轉(zhuǎn)變成多室小脂滴形態(tài)的米色脂肪細(xì)胞，這一進(jìn)程又被稱為“米色化”或“褐脂化”，其一大特征就是線粒體數(shù)量和活性大量增加以滿足細(xì)胞產(chǎn)熱的需求。

除了線粒體生物生成外，白色脂肪細(xì)胞米色化還伴隨著線粒體蛋白質(zhì)組的深刻變化，以滿足線粒體呼吸與能量代謝激增的要求。解偶聯(lián)蛋白1 （UCP1） 的急劇增加就是一個(gè)很好的例子，UCP1是一種線粒體內(nèi)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，能通過(guò)消散電化學(xué)質(zhì)子梯度將細(xì)胞呼吸與ATP產(chǎn)生解偶聯(lián)。因此，保障線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)組的功能及其應(yīng)對(duì)產(chǎn)熱刺激的可塑性對(duì)于脂肪細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)變至關(guān)重要。

此前，甘振繼教授課題組系列研究發(fā)現(xiàn)了線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)控制在調(diào)節(jié)骨骼肌代謝穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用，并揭示了肌肉線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)應(yīng)激可長(zhǎng)程調(diào)控白色脂肪組織產(chǎn)熱重塑 （Xu et al，Nat Commun. 2022；Guo et al, Sci Adv. 2022） 。

在此研究基礎(chǔ)上，該課題組綜合應(yīng)用遺傳學(xué)、生物物理和生物化學(xué)等方法，進(jìn)一步探究了線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)控制系統(tǒng)對(duì)脂肪細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的潛在調(diào)節(jié)功能。首先，通過(guò) Mito-Timer 轉(zhuǎn)基因小鼠及硫醇探針Tetraphenylethene maleimide （TPE-MI） ，作者可視化展示并定量揭示了產(chǎn)熱刺激可特異性增強(qiáng)白色脂肪細(xì)胞中依賴蛋白酶LONP1的蛋白水解動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)規(guī)律。通過(guò)系列脂肪細(xì)胞特異性 LONP1功能缺失細(xì)胞和小鼠模型，發(fā)現(xiàn)盡管成熟白色脂肪細(xì)胞僅含有少量的線粒體，但依賴LONP1控制的線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)是白色脂肪細(xì)胞米色化的先決條件 （圖1） 。得益于“AdipoChaser”遺傳譜系追蹤系統(tǒng)，研究者揭示了LONP1的失活顯著削弱成熟白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)變 （圖1） 。

緊接著，基于TurboID的鄰近標(biāo)記技術(shù)被用來(lái)尋找LONP1蛋白水解的底物。通過(guò)融合應(yīng)用了定量代謝組學(xué)方法對(duì)LONP1缺陷型或野生型米色脂肪細(xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)代謝物比較分析，研究者發(fā)現(xiàn)并證明了脂肪細(xì)胞命運(yùn)決定的全新機(jī)制：即LONP1通過(guò)特異性調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈復(fù)合物II關(guān)鍵組分SDHB的降解，來(lái)確保足夠量的胞內(nèi)琥珀酸水平，從而保障白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞的命運(yùn)轉(zhuǎn)變。進(jìn)一步經(jīng)過(guò)細(xì)胞生化和染色質(zhì)免疫沉淀和測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)受LONP1調(diào)節(jié)的脂肪細(xì)胞內(nèi)琥珀酸與α-酮戊二酸 （α-KG） 的比例變化引發(fā)產(chǎn)熱基因的組蛋白甲基化狀態(tài)改變，從而調(diào)控白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變的基因重編程。最后，研究者還發(fā)現(xiàn)在年老小鼠脂肪細(xì)胞中重新激活LONP1-琥珀酸通路可以恢復(fù)老年白色脂肪細(xì)胞向米色脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變的能力，并挽救老年小鼠適應(yīng)性產(chǎn)熱能力的下降。

圖1. 依賴蛋白酶LONP1的線粒體蛋白降解系統(tǒng)控制白色脂肪細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變

該研究發(fā)現(xiàn)了高度調(diào)控的線粒體蛋白水解重排控制細(xì)胞命運(yùn)決定；拓展了人們對(duì)特異性線粒體蛋白降解及其引發(fā)線粒體呼吸鏈復(fù)合物/代謝重塑的重要調(diào)節(jié)功能和生理意義的認(rèn)識(shí)；揭示了白色脂肪細(xì)胞內(nèi)琥珀酸作為細(xì)胞命運(yùn)信使新的重要功能—超越其作為線粒體氧化代謝底物的作用；提出了通過(guò)修復(fù)線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)來(lái)治療與脂肪衰老相關(guān)的代謝紊亂的一種新策略。

值得一提的是，Nature Cell Biology 邀請(qǐng)?jiān)撐牡耐ㄓ嵶髡咴谕诎l(fā)表了題為： Mitoprotease LONP1 controls white-to-beige adipocyte conversion via metabolic enzyme turnover 的Research Briefing文章，研究者針對(duì)線粒體蛋白穩(wěn)態(tài)控制和線粒體代謝物調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變方向提出了未來(lái)研究的多個(gè)重要科學(xué)問(wèn)題。

Nature Cell Biology 還邀請(qǐng)領(lǐng)域內(nèi)專家，美國(guó)HHMI，猶他大學(xué)的 Jared Rutter 教授點(diǎn)評(píng)了該項(xiàng)研究成果，他認(rèn)為該工作回答了線粒體蛋白酶在白色脂肪組織重塑中的作用這一懸而未決的問(wèn)題。開(kāi)啟了靶向脂肪褐色化和能量平衡的新藥物治療可能……”。期刊資深編輯 Melina Casadio 博士也高度評(píng)價(jià)該項(xiàng)成果“Unlike the ‘textbook’ view of mitochondrial metabolism and ETC organization”，認(rèn)為不同于傳統(tǒng)“教科書”觀點(diǎn)，該項(xiàng)研究揭示了細(xì)胞會(huì)通過(guò)調(diào)控線粒體ETC來(lái)適應(yīng)其代謝需求。

南京大學(xué)副研究員付婷婷，博士研究生孫婉平，碩士研究生薛嘉宸和博士研究生周正為論文共同第一作者，南京大學(xué)甘振繼教授和中國(guó)科學(xué)院微生物、發(fā)育與健康研究中心邵孟樂(lè)研究員為論文共同通訊作者。共同作者里還有大連化物所的樸海龍教授，美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心的Philipp E. Scherer教授，南華大學(xué)的呂斌教授，南京大學(xué)的方雷、朱敏生、陳韻聰教授等。研究得到合作實(shí)驗(yàn)室的大力協(xié)助與支持。

南京大學(xué)甘振繼教授課題組專職科研崗/博士后招聘啟示

甘振繼 教授，國(guó)家“海外高層次青年人才”，國(guó)家基金委“優(yōu)青”。長(zhǎng)期致力于機(jī)體代謝的生理學(xué)調(diào)節(jié)機(jī)制研究，近年來(lái)圍繞骨骼肌穩(wěn)態(tài)調(diào)控與代謝健康的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，取得系統(tǒng)性成果。主要研究成果以通訊作者在Nat Cell Biol.、J Clin Invest.、J Exp Med.、Nat Commun.、Sci Adv.、PNAS.、EMBO Mol Med.、Cell Rep.等主流學(xué)術(shù)期刊發(fā)表研究論文10余篇；并受邀在Cell Res.撰寫相關(guān)綜述；得到國(guó)內(nèi)外同行的廣泛關(guān)注和認(rèn)可。（南京大學(xué)）

課題組有數(shù)個(gè)具有重大前景課題在推進(jìn)中，歡迎已經(jīng)畢業(yè)/即將畢業(yè)的博士生加入，將提供具有競(jìng)爭(zhēng)力的工資和福利待遇（博士后/研究員，年薪25-40萬(wàn)），并按國(guó)家以及南京大學(xué)相關(guān)人事政策從優(yōu)。本招聘長(zhǎng)期有效。

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