本文來(lái)源：中華疼痛學(xué)雜志, 2021,17(2) : 115-118. 

帶狀皰疹后神經(jīng)痛（postherpetic neuralgia, PHN）能夠徹底治愈嗎？這是患者就醫(yī)的終極目的，也是醫(yī)者施治的唯一愿望。這個(gè)問(wèn)題的答案不是"非此即彼""是或否"那么輕松能給出的，基于對(duì)"徹底治愈"的理解而不同。

帶狀皰疹是潛伏的水痘-帶狀皰疹病毒（varicela zoster virus, VZV）在機(jī)體免疫功能低下時(shí)再度活化、大量復(fù)制并沿受累的感覺(jué)神經(jīng)擴(kuò)散所致，造成皮損和疼痛。皮損可隨自然病程而愈，疼痛卻可能遷延不愈，甚至突然或逐漸加重，謂之PHN。

患者對(duì)遺留下的神經(jīng)痛不理解可能源于"疼痛是癥狀"的傳統(tǒng)觀念，而醫(yī)者則對(duì)其發(fā)生機(jī)制產(chǎn)生了濃厚的興趣并進(jìn)行鍥而不舍的探索。雖然PHN的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全明了，但神經(jīng)可塑性造成的外周敏化和中樞敏化已得到業(yè)界共識(shí)。VZV侵犯感覺(jué)神經(jīng)及脊神經(jīng)節(jié)或顱神經(jīng)感覺(jué)神經(jīng)節(jié)，激惹外周傷害感受器使之敏化，隨后脊髓及脊髓以上痛覺(jué)神經(jīng)元的興奮性亦異常升高，表現(xiàn)為自發(fā)性放電活動(dòng)增多、感受域擴(kuò)大、興奮性閾值降低和突觸傳遞增強(qiáng)等，這些神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能的改變最終引起中樞敏化。在外周敏化和中樞敏化的發(fā)生維持中，各種離子通道的功能變化及神經(jīng)炎癥免疫網(wǎng)絡(luò)中各種細(xì)胞因子的動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮了重要的作用。

如此復(fù)雜的發(fā)生機(jī)制產(chǎn)生了臨床表現(xiàn)的多樣性。神經(jīng)元的自發(fā)性放電增多，帶來(lái)了患者的自發(fā)性疼痛，非傷害性刺激（閾下刺激）通過(guò)Aδ和Aβ纖維引起患者的痛覺(jué)超敏，神經(jīng)可塑性變化也影響到交感神經(jīng)甚至運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，患者可表現(xiàn)為灼痛、刺痛、脹痛、麻木、瘙癢、電擊樣、撕裂樣、緊縮痛、痙攣痛等。隨著病程的延長(zhǎng)，相伴而生的焦慮、抑郁、厭食、疲乏、睡眠障礙，使患者生活質(zhì)量急劇下降。有研究報(bào)道，60%的患者曾經(jīng)或經(jīng)常有厭世想法。

PHN發(fā)生機(jī)制的復(fù)雜性和臨床表現(xiàn)的多樣性導(dǎo)致了治療藥物和手段的繁多以及療效的不確定性。藥物治療是PHN的基礎(chǔ)治療，規(guī)范的藥物治療可將療效發(fā)揮到最大，不良反應(yīng)降至最低。然而目前普遍認(rèn)為藥物治療不如手術(shù)操作的技術(shù)含量高，因此重視程度不夠。初診首選非甾體抗炎藥的情況并不少見(jiàn)，尤其是在基層醫(yī)療單位，有些臨床醫(yī)生基礎(chǔ)知識(shí)不足，知識(shí)更新不夠，不知道鈣離子通道調(diào)節(jié)劑[普瑞巴林（pregabalin）、加巴噴?。╣abapentin）]和抗抑郁藥[度洛西?。╠uloxetine）、阿米替林（amitriptyline）]是治療PHN的一線藥物，不了解觸誘發(fā)痛應(yīng)首選利多卡因（lidocaine）皮膚用藥，致使PHN患者的病程延長(zhǎng)，治療難度增加。規(guī)范的藥物治療應(yīng)首選鈣離子通道調(diào)節(jié)劑和抗抑郁藥，療效不理想或中、重度疼痛者可酌情短期加用阿片受體激動(dòng)劑、非甾體抗炎藥[雙氯芬酸（diclofenac）、吲哚美辛（indometacin）]或其他止痛藥物。

微創(chuàng)治療是疼痛科治療PHN的核心技術(shù)。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，PHN的微創(chuàng)治療手段也日益豐富?？蓪⑦@些手段分為神經(jīng)毀損類(lèi)和非毀損類(lèi)。神經(jīng)毀損類(lèi)包括物理性毀損如射頻熱凝術(shù)，化學(xué)性毀損如無(wú)水乙醇等。神經(jīng)毀損技術(shù)的臨床應(yīng)用非常有限，依筆者觀點(diǎn)，僅應(yīng)用于神經(jīng)末梢部位（如頦神經(jīng)、肋間神經(jīng)）且經(jīng)其他治療無(wú)效的患者。因?yàn)樯窠?jīng)毀損技術(shù)的實(shí)施是在病毒損傷神經(jīng)的基礎(chǔ)上累加物理性、化學(xué)性或機(jī)械性損傷，應(yīng)該是不得已而為之。非神經(jīng)毀損類(lèi)的方法包括脈沖射頻調(diào)節(jié)（pulsed radiofrequency, PRF）、脊髓電刺激（spinal cord stimulation, SCS）、外周神經(jīng)電刺激（peripheral nerve stimulation, PNS）和鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)（intrathecal drug delivery system, IDDS）等。脈沖射頻調(diào)節(jié)和外周神經(jīng)電刺激的主要作用靶點(diǎn)在脊神經(jīng)背根節(jié)和外周神經(jīng)，脊髓電刺激和鞘內(nèi)藥物輸注的作用靶點(diǎn)在中樞神經(jīng)。目前，非神經(jīng)毀損類(lèi)方法的應(yīng)用已成為PHN微創(chuàng)核心技術(shù)的主流。

脈沖射頻的確切機(jī)制是該方法問(wèn)世以來(lái)一直持續(xù)的研究熱點(diǎn)。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，PRF可以通過(guò)調(diào)節(jié)電穿孔而促進(jìn)培養(yǎng)的HEK-293細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流；并可在培養(yǎng)的小鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞中造成2 431個(gè)基因表達(dá)上調(diào)和209個(gè)基因表達(dá)下調(diào)，其中435個(gè)基因與免疫活化相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)7條與神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)的分子通路發(fā)生改變，說(shuō)明PRF可能通過(guò)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)來(lái)改善神經(jīng)病理性疼痛。對(duì)坐骨神經(jīng)痛大鼠模型的研究表明，PRF可提高坐骨神經(jīng)痛大鼠的熱縮足閾值和潛伏期并降低脊髓中P物質(zhì)的表達(dá)；降低背根神經(jīng)節(jié)降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）的表達(dá)并改善大鼠疼痛行為；通過(guò)對(duì)壓榨部位進(jìn)行PRF，可上調(diào)該部位神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)源的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor, GDNF）轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平，并抑制大鼠背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglion, DRG）和脊髓背角中P2X配體門(mén)控離子通道（P2X3）受體的表達(dá)；對(duì)DRG或者坐骨神經(jīng)進(jìn)行PRF可降低外周血促炎細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α的表達(dá)并下調(diào)脊髓β-連環(huán)蛋白的表達(dá)。此外，與對(duì)照組大鼠相比，根性痛大鼠脊髓背角AMPA受體亞單位GluA1和GluA2的表達(dá)上調(diào)；PRF可以在不減少AMPA受體數(shù)量的同時(shí)誘導(dǎo)GluA1和GluA2由突觸小體向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移，通過(guò)影響突觸可塑性引起長(zhǎng)時(shí)程抑制而起到鎮(zhèn)痛作用。在股四頭肌撞擊傷大鼠模型中觀察到PRF可降低受損肌肉中超氧化物歧化酶（superoxide dismutase, SOD）活性，消除因創(chuàng)傷產(chǎn)生的硫代巴比妥酸反應(yīng)物質(zhì)（thiobarbituric acid reactants, TBARS），減少過(guò)氧化氫酶的消耗，并降低TNF-α、IL-1β和IL-6等介質(zhì)的水平，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體氧化還原平衡阻斷創(chuàng)傷誘導(dǎo)傷害性介質(zhì)的產(chǎn)生。以上基礎(chǔ)研究顯示PRF的機(jī)制主要在于其對(duì)背根神經(jīng)節(jié)的作用。

相應(yīng)的臨床研究也證實(shí)了PRF治療PHN的臨床療效。在一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中，PRF與神經(jīng)阻滯合用治療PHN可提高患者血漿β-內(nèi)啡肽水平，降低血漿IL-6和P物質(zhì)的濃度，緩解PHN患者的疼痛及痛覺(jué)超敏現(xiàn)象。另有臨床研究表明，DRG行PRF可降低根性痛患者腦脊液中CD56+T淋巴細(xì)胞、CD3-T淋巴細(xì)胞、NK細(xì)胞數(shù)量以及IFN-γ水平，同時(shí)升高CD8+T細(xì)胞數(shù)量和IL-6的濃度，推測(cè)背根節(jié)PRF可能通過(guò)免疫調(diào)節(jié)來(lái)緩解根性疼痛。

脊髓電刺激的鎮(zhèn)痛機(jī)制是以Melzack和Wall在1965年發(fā)表的"閘門(mén)學(xué)說(shuō)"理論為基礎(chǔ)，即刺激大直徑的Aβ纖維能夠激活脊髓背角的抑制性中間神經(jīng)元，從而減弱細(xì)纖維和無(wú)髓纖維介導(dǎo)的傷害性信息向脊髓上中樞的傳遞。SCS還可增加脊髓水平和中央導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)GABA的釋放，減少興奮性遞質(zhì)的釋放，從而抑制疼痛信號(hào)的傳遞。SCS持續(xù)刺激產(chǎn)生的長(zhǎng)期鎮(zhèn)痛效應(yīng)能夠逆轉(zhuǎn)中樞敏化，還可通過(guò)交感神經(jīng)機(jī)制改善肢體、心臟和腦血管功能。尤其近年來(lái)SCS的技術(shù)革新如高頻（變頻）刺激、爆發(fā)式刺激等可改善患者的治療感受，提高臨床療效。外周神經(jīng)電刺激的機(jī)制雖然知之甚少，但其在PHN的臨床應(yīng)用卻越來(lái)越多，且由慢性期應(yīng)用逐漸擴(kuò)展到亞急性期甚至急性期，該技術(shù)的應(yīng)用不但迅速緩解疼痛，有效消除急性期癥狀，且縮短病程，降低PHN的發(fā)生率。

鞘內(nèi)應(yīng)用局麻藥進(jìn)行術(shù)中鎮(zhèn)痛和解決術(shù)后疼痛由來(lái)已久，但鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)的問(wèn)世，得益于計(jì)算機(jī)技術(shù)和材料工業(yè)的進(jìn)步，以及藥理學(xué)的發(fā)展（阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、局麻藥、肌松藥）和中樞神經(jīng)傳導(dǎo)通路知識(shí)體系的完善。難治性PHN患者應(yīng)用IDDS的臨床經(jīng)驗(yàn)尚在積累中，但鞘內(nèi)用藥的高效性及由此帶來(lái)的原有不良反應(yīng)的明顯減少，使該技術(shù)的應(yīng)用前景趨向明朗。

以上非神經(jīng)毀損類(lèi)方法治療PHN的共同特點(diǎn)是在"不損傷"原則下針對(duì)外周和中樞敏化進(jìn)行神經(jīng)功能調(diào)控，緩解疼痛，縮短病程，減少全身用藥和藥物不良反應(yīng)，降低長(zhǎng)期醫(yī)療資源消耗，提高患者生活質(zhì)量。因此已成為PHN微創(chuàng)治療的主要手段。

綜上所述，疼痛科治療PHN方案可以分為以下三個(gè)階梯：鈣離子通道調(diào)節(jié)劑、抗抑郁藥以及外用利多卡因是治療PHN的一線藥物，位列第一階梯；當(dāng)?shù)谝浑A梯用藥療效不佳或中重度疼痛者可酌情短期加用阿片受體激動(dòng)劑、非甾體抗炎藥或其他止痛藥物，此為PHN治療的第二階梯；作為疼痛科的核心技術(shù)，微創(chuàng)治療可適時(shí)進(jìn)行，則歸于PHN治療的第三階梯。見(jiàn)圖1。

注：第一階梯鈣離子通道阻滯劑常用藥物有普瑞巴林、加巴噴丁等，抗抑郁藥有度洛西汀、阿米替林等；第二階梯阿片受體激動(dòng)劑有羥考酮（oxycodone）、曲馬多（tramadol）等，非甾體抗炎藥有雙氯芬酸、吲哚美辛等；第三階梯微創(chuàng)治療中，PRF為脈沖射頻，SCS為脊髓電刺激，PNS為外周神經(jīng)電刺激，IDDS為鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng)

▲圖1 帶狀皰疹后神經(jīng)痛的三階梯治療方案

現(xiàn)在來(lái)回答文章開(kāi)頭的問(wèn)題，從PHN發(fā)生機(jī)制的研究現(xiàn)狀到臨床技術(shù)手段的豐富和診療水平的不斷提高，PHN是能夠臨床治愈的；但另一方面，其也具有像其他慢性疾病一樣的復(fù)雜性，對(duì)于病程遷延而有不同程度疼痛的患者，必須采取長(zhǎng)期的綜合治療。PHN不是"終生免疫"性疾病，當(dāng)機(jī)體免疫力低下時(shí)，確實(shí)可以在另外的部位發(fā)生帶狀皰疹，這已非罕見(jiàn)。因此，在醫(yī)患溝通中，應(yīng)盡可能用患者聽(tīng)得懂的語(yǔ)言科普疾病知識(shí)，以便患者更好地配合治療。更為重要的是，對(duì)于該病，應(yīng)強(qiáng)調(diào)急性期的規(guī)范治療，重視疼痛的有效控制，才能最大程度地降低PHN的發(fā)生率。

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