2024-09-01 iNature iNature 發(fā)表于上海

該綜述揭示了UA誘導(dǎo)的炎癥影響高尿酸血癥患者代謝過程及其相關(guān)疾病的復(fù)雜機(jī)制，為創(chuàng)新治療方法和先進(jìn)的藥理策略提供了基礎(chǔ)。

以血清尿酸(SUA)水平升高為特征的高尿酸血癥與痛風(fēng)、心血管疾病、腎病和糖尿病等一系列疾病有關(guān)。高尿酸血癥顯著影響患者的生活質(zhì)量，在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，尤其是在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家。UA具有多方面的作用，如抗氧化、促氧化、促炎癥、調(diào)節(jié)一氧化氮、抗衰老和免疫等作用，在生理和病理背景下都具有重要意義。

2024年8月28日，上海交通大學(xué)高俊杰、張長青及汕頭大學(xué)鐘志剛共同通訊在Signal Transduction and Targeted Therapy 在線發(fā)表題為“Hyperuricemia and its related diseases: mechanisms and advances in therapy”的研究綜述，該綜述揭示了UA誘導(dǎo)的炎癥影響高尿酸血癥患者代謝過程及其相關(guān)疾病的復(fù)雜機(jī)制，為創(chuàng)新治療方法和先進(jìn)的藥理策略提供了基礎(chǔ)。

循環(huán)尿酸水平的平衡取決于產(chǎn)生和排泄之間的相互作用，這是一種由各種上皮組織和細(xì)胞類型的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白功能協(xié)調(diào)的微妙平衡。雖然現(xiàn)有的研究已經(jīng)確定高尿酸血癥參與了許多生物學(xué)過程和信號通路，但UA水平升高與疾病病因之間的確切機(jī)制仍有待充分闡明。此外，遺傳易感性和環(huán)境決定因素對高尿酸血癥的影響需要進(jìn)行詳細(xì)和細(xì)致的檢查。綜述從來自全球流行病學(xué)研究和臨床實踐的數(shù)據(jù)，深入探討了尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的生理過程和遺傳基礎(chǔ)。

高尿酸血癥是一種代謝性疾病，其特征是細(xì)胞外液和組織中血清尿酸濃度升高，并伴有尿酸排泄受損。高尿酸血癥的定義是男性SUA水平≥7.0 mg/dl (416.0 μmol/L)或女性SUA水平≥6.0 mg/dl (357.0 μmol/L)。高尿酸血癥與多種危險因素有關(guān)，包括高嘌呤飲食、飲酒、藥物使用、高血壓、甲狀腺功能減退和肥胖。此外，社會因素，如較高的社會經(jīng)濟(jì)地位，以及吸煙和飲酒史，進(jìn)一步增加了患此病的風(fēng)險。UA對人類來說是一把雙刃劍。尿酸具有抗氧化能力，可以對抗自由基和活性氧，從而防止氧化應(yīng)激。尿酸的抗氧化作用可以表現(xiàn)為抑制細(xì)胞死亡，保護(hù)神經(jīng)，以及支持一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張。然而，尿酸會轉(zhuǎn)化為一種促氧化和促炎分子，當(dāng)尿酸水平升高時，它會加劇氧化應(yīng)激。UA介導(dǎo)先天免疫反應(yīng)，可釋放炎癥介質(zhì)，激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管內(nèi)皮功能障礙和胰島素抵抗。與HU有因果關(guān)系的表型只有痛風(fēng)和腎病。然而，流行病學(xué)和臨床研究已經(jīng)將高尿酸血癥與各種疾病的發(fā)展聯(lián)系起來。

在高尿酸血癥的發(fā)展歷史中，血清尿酸積累是高尿酸血癥的特征，它具有多種生理作用。了解其多方面的功能和機(jī)制對于解讀其對健康和疾病的影響至關(guān)重要。循環(huán)尿酸水平受到尿酸生成和排泄平衡的復(fù)雜調(diào)節(jié)，腎臟在維持這種體內(nèi)平衡中起著關(guān)鍵作用。需要擴(kuò)大對與高尿酸血癥相關(guān)綜合癥的調(diào)查，以更好地闡明轉(zhuǎn)運(yùn)體基因突變在疾病發(fā)病機(jī)制中的作用。同時，通過利用GWAS研究的結(jié)果，臨床醫(yī)生可以更好地識別有藥物不良反應(yīng)風(fēng)險的個體，從而提高安全性和治療依從性。此外，將高尿酸血癥重新定義為一個動態(tài)變量，而不是一個靜態(tài)生化參數(shù)，可能為其在疾病進(jìn)展中的作用提供新的視角。高尿酸血癥相關(guān)疾病的復(fù)雜性需要不斷探索，強(qiáng)調(diào)創(chuàng)新的個性化醫(yī)學(xué)方法和細(xì)致入微的視角來解開這些復(fù)雜性的重要性。

晚期糖基化終產(chǎn)物途徑HMGB1受體調(diào)節(jié)eNOS產(chǎn)生（圖源自Signal Transduction and Targeted Therapy）

目前，通過微生態(tài)療法，包括益生菌、益生元和糞便微生物群移植來調(diào)節(jié)腸道微生物群，是預(yù)防和治療高尿酸血癥和痛風(fēng)的一個重要臨床研究領(lǐng)域。這些干預(yù)措施旨在恢復(fù)腸道微生態(tài)平衡，這在這些疾病的病理生理學(xué)中越來越被認(rèn)為是關(guān)鍵。通過靶向腸道微生物組，這些療法為降低高尿酸血癥和痛風(fēng)的風(fēng)險和進(jìn)展提供了一種新穎且潛在有效的策略，從而有助于在臨床實踐中提供更全面和個性化的治療方法。區(qū)分痛風(fēng)和無癥狀高尿酸血癥是具有挑戰(zhàn)性的，因為即使在臨床上沒有明顯的痛風(fēng)或血清尿酸水平低于溶解度閾值的情況下，也可能發(fā)生痛風(fēng)腎病。未來迫切需要研究不同類型的低尿酸藥物對每種高尿酸血癥表型的影響。

尿酸通過與NO、ROS和炎癥通路的相互作用，對內(nèi)皮功能和血管健康產(chǎn)生多方面的影響。靶向這些途徑可能為減輕高尿酸血癥對血管的不良影響提供治療機(jī)會。然而，NLRP3被激活以響應(yīng)MO的確切機(jī)制尚不清楚然而，NLRP3被激活以響應(yīng)尿酸鈉晶體的確切機(jī)制仍不完全清楚。闡明這些途徑促成炎癥表型的階段，并確定協(xié)調(diào)這種炎性小體非依賴性反應(yīng)的細(xì)胞類型，是進(jìn)一步研究的關(guān)鍵領(lǐng)域。目前尚不清楚是否不同的啟動機(jī)制通過作用于啟動信號通路觸發(fā)炎癥反應(yīng)，或者NLRP3激活負(fù)調(diào)控的減少是否會放大炎癥級聯(lián)反應(yīng)。目前高尿酸血癥的治療方法側(cè)重于減輕相關(guān)并發(fā)癥和降低血清尿酸水平，非藥物干預(yù)包括飲食改變和一些環(huán)境因素。此外，藥理學(xué)干預(yù)主要涉及降尿酸藥物、降尿酸化合物和新興藥物。

在未來，以基因變異為指導(dǎo)的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)代表了一條有希望的途徑，可以根據(jù)個性化需求定制高尿酸血癥管理。認(rèn)識到對更好地控制高尿酸血癥的日益增長的需求，大量的研究已經(jīng)致力于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)旨在滿足這些臨床挑戰(zhàn)的創(chuàng)新療法。研究綜述了尿酸的復(fù)雜生理作用和代謝，以及高尿酸血癥與潛在疾病之間的機(jī)制聯(lián)系。此外，通過檢查高尿酸血癥的常見綜合癥、潛在機(jī)制、表型和發(fā)病機(jī)制，總結(jié)了新的治療干預(yù)措施。

參考消息：

https://www.nature.com/articles/s41392-024-01916-y

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