本文轉(zhuǎn)載自“丁香學(xué)術(shù)”微信公眾號(hào)

據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前超過 40% 的成年人存在超重或肥胖，由此引發(fā)的相關(guān)并發(fā)癥已然成為全球性公共衛(wèi)生問題，盡管這一現(xiàn)象引起了公共衛(wèi)生部門的重視，也有多項(xiàng)舉措發(fā)布，但肥胖率仍在持續(xù)上升。最新研究結(jié)果也表明，肥胖與脂肪肝、糖尿病、心血管疾病及腫瘤的患病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián)。

其中，最有害的肥胖類型是由「深層」的內(nèi)臟脂肪的過度積累引起的。在正常情況下，內(nèi)臟脂肪對(duì)于機(jī)體行使多種基本生物學(xué)功能是必需的，但如果過量，就會(huì)產(chǎn)生不健康的蛋白質(zhì)和激素，對(duì)周圍的組織和器官產(chǎn)生負(fù)面影響，進(jìn)而損害機(jī)體的健康。

實(shí)際上，內(nèi)臟脂肪是一個(gè)存在高度異質(zhì)性的組織，除了脂肪細(xì)胞，它還含有神經(jīng)纖維和許多不同類型的細(xì)胞，包括免疫細(xì)胞。其中，ILC2s（2 型先天淋巴樣細(xì)胞）對(duì)許多組織和器官的各種免疫功能至關(guān)重要，包括維持脂肪組織的整體健康等。然而，內(nèi)臟脂肪中的 ILC2s 是由哪些細(xì)胞調(diào)控以及它們通過什么媒介進(jìn)行交流等問題仍然沒有明確答案。

2021 年 8 月 18 日，來自葡萄牙尚帕利莫未知技術(shù)研究中心的 Henrique Veiga-Fernandes 團(tuán)隊(duì)在國際頂尖期刊 Nature 在線發(fā)表了題為 Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit 的研究性文章。

通過一系列復(fù)雜的實(shí)驗(yàn)，研究人員報(bào)道了一種神經(jīng)-間充質(zhì)單元，它可以通過腦-脂肪回路調(diào)控 ILC2s、脂肪組織生理學(xué)、代謝和肥胖。首次將神經(jīng)系統(tǒng)與肥胖相關(guān)的免疫功能聯(lián)系在一起，為將來減少內(nèi)臟脂肪提供了新的治療途徑。

圖片來源：Nature

主要研究內(nèi)容

神經(jīng)-間充質(zhì)單元調(diào)控脂肪 ILC2s

首先，研究人員對(duì)小鼠的內(nèi)臟脂肪進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)其存在以酪氨酸羥化酶表達(dá)為特征的致密的交感神經(jīng)纖維網(wǎng)絡(luò)。為了進(jìn)一步檢測腎上腺素是否能夠調(diào)控局部 ILC2s，他們使用 6-羥基多巴胺（6-OHDA）誘導(dǎo)兒茶酚胺能神經(jīng)元損傷，結(jié)果發(fā)現(xiàn) ILC2s 來源的 IL-5、IL-13 隨之顯著減少。

隨后，借助小鼠模型，選擇性消融外周交感神經(jīng)元亦可導(dǎo)致 ILC2 活性受損。相比之下，激活 β2 腎上腺素能受體（ADRB2）則會(huì)導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪中 ILC2 來源的細(xì)胞因子上調(diào)，激活神經(jīng)元也可使得 ILC2 功能增強(qiáng)。

圖片來源：Nature

接下來，為了研究交感神經(jīng)調(diào)節(jié)脂肪 ILC2s 的機(jī)制，他們將小鼠淋巴細(xì)胞中的 Adrb2 條件性敲除，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪的 ILC2 功能并未受干擾，這提示交感神經(jīng)信號(hào)是通過間接的方式調(diào)節(jié)脂肪 ILC2s。

為了闡明交感神經(jīng)信號(hào)和 ILC2 活性之間的媒介，他們研究了 Adrb2 在內(nèi)臟脂肪非免疫細(xì)胞類型中的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PDGFRA（platelet-derived growth factor receptor-α）陽性的間充質(zhì)細(xì)胞（MSCs）中 Adrb2 的表達(dá)最高，其次為膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞等。在空間位置上，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和間充質(zhì)細(xì)胞也靠近內(nèi)臟脂肪交感軸突，這些數(shù)據(jù)表明神經(jīng)-間充質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)能夠調(diào)節(jié)內(nèi)臟脂肪的 ILC2s。

圖片來源：Nature

間充質(zhì)來源的 GDNF（glial-derived neurotrophic factor）調(diào)控 ILC2s

為了研究神經(jīng)-間充質(zhì)相互作用是如何調(diào)節(jié) ILC2s 的激活，他們對(duì)來自 6-OHDA 處理小鼠和對(duì)照組小鼠的 PDGFRA 陽性 MSCs 進(jìn)行了全轉(zhuǎn)錄組分析。發(fā)現(xiàn) Gdnf 在 PDGFRA 陽性 MSCs 中高表達(dá)，而 6-OHDA 處理則可顯著降低其表達(dá)。

與上述結(jié)果一致的是，Adrb2 敲除小鼠的內(nèi)臟脂肪和 MSCs 中均觀察到了 Gdnf 的表達(dá)降低。此外，在純化的 MSCs 中刺激 ADRB2 可導(dǎo)致 MSCs 來源的 Gdnf 增加，PDGFRA 陽性的內(nèi)臟脂肪細(xì)胞與 GDNF 在空間上也存在共定位。

圖片來源：Nature

前期的研究表明，GDNF 家族配體及其受體 GFRα 能夠激活神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟和造血細(xì)胞亞群中的酪氨酸激酶受體 RET。研究人員也在內(nèi)臟脂肪 ILC2s 中觀察到較高水平的 RET。為了研究這種受體酪氨酸激酶在脂肪 ILC2s 中的作用，他們特異刪除了造血細(xì)胞中的 Ret，結(jié)果發(fā)現(xiàn) ILC2 來源的 IL-5 和 IL-13 均顯著減少。

與這些發(fā)現(xiàn)一致的是，GDNF 家族配體在體外激活純化的 ILC2 也會(huì)導(dǎo)致固有細(xì)胞因子的增加。總之，這些數(shù)據(jù)表明，神經(jīng)-間充質(zhì)相互作用是通過神經(jīng)營養(yǎng)因子受體 RET 對(duì)脂肪中的 ILC2 進(jìn)行調(diào)節(jié)。

圖片來源：Nature

ILC2 內(nèi)在的 RET 能夠調(diào)節(jié)肥胖

為了確定 ILC2 內(nèi)在的 RET 信號(hào)是否能夠調(diào)節(jié)脂肪組織，他們測試了不同程度的 RET 信號(hào)對(duì)肥胖傾向和相關(guān)的糖耐量受損的情況。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的 Ret 缺失小鼠比同窩的對(duì)照組更容易受到 HFD 誘導(dǎo)的肥胖、糖耐量下降和內(nèi)臟脂肪增加。同時(shí)，存在 Ret 缺陷的 ILC2 嵌合體對(duì) HFD 誘導(dǎo)的肥胖易感性增加，糖耐量降低，脂肪細(xì)胞大小改變。

圖片來源：Nature

為了確定 ILC2s 和神經(jīng)調(diào)節(jié)信號(hào)在這一過程中的作用，他們?cè)u(píng)估了 RET 功能缺失型和功能獲得型模型中脂肪細(xì)胞能量消耗相關(guān)基因的表達(dá)。與對(duì)照組相比，Ret 缺失小鼠內(nèi)臟脂肪中 Ucp1、Cox8b 和 Cidea 的表達(dá)均減少。這些數(shù)據(jù)表明，ILC2s 內(nèi)在的神經(jīng)營養(yǎng)因子對(duì)調(diào)控脂肪穩(wěn)態(tài)和肥胖是必需的。

圖片來源：Nature

與大腦相連的回路調(diào)控 ILC2s

最后，為了研究局部交感神經(jīng)纖維如何影響整個(gè)機(jī)體的內(nèi)臟脂肪，他們?cè)噲D解析內(nèi)臟脂肪神經(jīng)元的連接。通過將綠色熒光蛋白（GFP）標(biāo)記的腺相關(guān)病毒（AAV）注射到內(nèi)臟脂肪中進(jìn)行病毒追蹤，他們發(fā)現(xiàn) AAV 感染了脂肪組織中的酪氨酸羥化酶陽性的神經(jīng)元和生殖股神經(jīng)的交感纖維，并最終追蹤到主動(dòng)脈腎神經(jīng)節(jié)（ARG）和背根神經(jīng)節(jié)。

圖片來源：Nature

接著，研究人員使用產(chǎn)生熒光蛋白的偽狂犬病病毒（PRV）進(jìn)行了多突觸追蹤。使用來自脂肪組織或 ARG 的 PRV 逆行追蹤確定了與腦干、中腦、杏仁核和下丘腦中的多突觸連接。值得注意的是，從脂肪組織和 ARG 追蹤的信號(hào)均出現(xiàn)在下丘腦的室旁核（PVH）。這些數(shù)據(jù)確定了一個(gè)大腦各區(qū)域相連的神經(jīng)回路，并調(diào)控了脂肪細(xì)胞中 ILC2 的功能。

研究總結(jié)

綜上所述，這項(xiàng)工作建立了一個(gè)器官間和多組織間的交流網(wǎng)絡(luò)，整合了神經(jīng)元和間充質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)，發(fā)現(xiàn)其在調(diào)控 ILC2 功能和機(jī)體肥胖中的關(guān)鍵作用。神經(jīng)-間充質(zhì)單位將交感神經(jīng)張力轉(zhuǎn)化為內(nèi)臟脂肪組織中神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，進(jìn)而影響脂肪細(xì)胞的生理活動(dòng)。

本研究通訊作者 Veiga-Fernandes 教授說：「這一發(fā)現(xiàn)意義重大，這是目前第一個(gè)橫跨神經(jīng)元回路將大腦信息轉(zhuǎn)化為肥胖相關(guān)免疫功能的清晰例子。同時(shí)，這也提出了許多新的科學(xué)問題，例如，是什么觸發(fā)下丘腦室旁核發(fā)出「脂肪燃燒」命令？它與行為有關(guān)還是依賴于體內(nèi)的代謝信號(hào)？這些均沒有明確答案，值得更加深入的探討。」

文章第一作者 Filipa Cardoso 博士表示：「我們的發(fā)現(xiàn)將為內(nèi)臟脂肪代謝提供了許多切入點(diǎn)。我們現(xiàn)在可以開始思考如何利用這一新知識(shí)來對(duì)抗內(nèi)臟肥胖，從而降低心血管疾病和癌癥的風(fēng)險(xiǎn)?！?/p>

End

參考資料：

[1]Cardoso, F., Klein Wolterink, R.G.J., Godinho-Silva, C. et al. Neuro-mesenchymal units control ILC2 and obesity via a brain–adipose circuit. Nature (2021).

[2]Huh, J. R. & Veiga-Fernandes, H. Neuroimmune circuits in inter-organ communication. Nat. Rev. Immunol. 20, 217–228 (2020).

[3]Chu, C., Artis, D. & Chiu, I. M. Neuro-immune interactions in the tissues. Immunity 52, 464–474 (2020).

醫(yī)藥

免疫療法 | 生物仿制藥 | 疫苗 | 耐藥性 | 藥物靶點(diǎn) | 健康生活 | 藥企新聞 | 藥物盤點(diǎn) | 制藥技術(shù) | 藥物副作用

基礎(chǔ)研究/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)

白血病 | 肺癌 | 胃癌 | 結(jié)直腸癌 | 肝癌 | 乳腺癌 | 胰腺癌 | 心血管疾病 | 神經(jīng)退行性疾病 | 腸道微生物

醫(yī)療器械/生物技術(shù)

體外診斷 | 醫(yī)療器械 | 生物納米 | 3D打印 | 基因檢測 | 單細(xì)胞測序 | 基因編輯 | 輔助生殖 | 人工智能 | 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

政策

抗癌藥 | 4+7帶量采購 | 耗材 | 備案制 | 注冊(cè)人制度 | 健康中國 | 新版基藥目錄 | AI醫(yī)療器械 | 遠(yuǎn)程醫(yī)療 | 同股不同權(quán)

市場/資本

IPO | 融資 | 合作 | 基金 | 港交所 | 科創(chuàng)板 | 創(chuàng)業(yè)板 | 研發(fā)投入 | 收購 | 市場&消費(fèi)

免責(zé)聲明：本內(nèi)容來自騰訊平臺(tái)創(chuàng)作者，不代表騰訊新聞或騰訊網(wǎng)的觀點(diǎn)和立場。

舉報(bào)

相關(guān)知識(shí)

Nature：首次發(fā)現(xiàn)大腦通過免疫系統(tǒng)指導(dǎo)內(nèi)臟脂肪的儲(chǔ)存和燃燒
Nature：葉立團(tuán)隊(duì)破譯脂肪與大腦間的對(duì)話，揭示大腦對(duì)脂肪的主動(dòng)監(jiān)測
少吃不能減肥？Nature子刊：禁食期間，腸道會(huì)發(fā)出信號(hào)，阻止脂肪燃燒
如何燃燒體內(nèi)脂肪
Nature論文揭示促進(jìn)能量消耗和脂肪燃燒的新方法
精油配方揭秘：燃燒脂肪的神奇力量
如何降低人體內(nèi)臟脂肪，教你如何減少內(nèi)臟脂肪，5招巧減內(nèi)臟脂肪，內(nèi)臟脂肪怎么減
營養(yǎng)師揭示可“替代”面包并燃燒腹部脂肪的“神奇”食物
如何減掉內(nèi)臟脂肪 內(nèi)臟脂肪危害大嗎
燃燒內(nèi)臟脂肪的食物

網(wǎng)址: 脂肪燃燒的指令從哪里來？Nature 揭示神經(jīng)免疫互作如何與內(nèi)臟脂肪“擦出火花” http://www.u1s5d6.cn/newsview1732773.html