（1 大連工業(yè)大學(xué)生物工程學(xué)院 遼寧大連 116000 2 北京三元食品股份有限公司國家母嬰乳品健康工程技術(shù)研究中心 北京市乳品工程技術(shù)研究中心母乳研究技術(shù)創(chuàng)新中心 北京 100163）

摘要 人類免疫缺陷病毒（HIV）是造成人類免疫系統(tǒng)缺陷的一種病毒。HIV 可異常激活免疫細(xì)胞，大量減少腸道的CD4+T淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致對(duì)致病菌等的防御力減弱，使得腸道免疫功能紊亂，腸道菌群失衡，并引發(fā)其它系統(tǒng)異常。臨床上采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）的同時(shí)會(huì)伴有腹瀉、惡心、過敏等不良反應(yīng)。近年來有研究發(fā)現(xiàn)采用益生菌與ART 治療相結(jié)合的方法，可以調(diào)節(jié)腸道菌群，抑制細(xì)菌移位，降低HIV 感染者的炎癥系數(shù)。文章綜述HIV 引起腸道微生態(tài)變化后，通過補(bǔ)充多種益生菌輔助治療HIV 患者的功效及機(jī)制。已發(fā)表的文獻(xiàn)研究表明：通過含益生菌的飲食輔助治療HIV 感染具有積極作用，是一種經(jīng)濟(jì)可行的輔助治療方法。

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征，是由感染HIV 病毒引起，是一種攻擊人體免疫系統(tǒng)且病死率較高，潛伏期較長，社會(huì)危害性極大的傳染病。HIV 感染的主要作用機(jī)制是異常激活免疫細(xì)胞，大量減少腸道的CD4+T 淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致腸道屏障防御力減弱，還可改變腸道通透性，使微生物及其它有害物質(zhì)轉(zhuǎn)移到血液中，影響腸道菌群的平衡。目前在全世界范圍仍缺乏根治HIV 感染的有效藥物?，F(xiàn)階段以最大限度和持久地降低病毒載量，維持病毒在體內(nèi)不復(fù)制狀態(tài)；獲得免疫功能重建和維持免疫功能，減少一系列并發(fā)癥；提高生活質(zhì)量；降低HIV 相關(guān)的發(fā)病率和死亡率為治療目標(biāo)。臨床上一般采用抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（Antiretroviral therapy，ART），這種治療手段雖然提高了抗HIV 病毒的療效，保證了患者的生命健康，但患者在進(jìn)行治療時(shí)常伴腹瀉、惡心、過敏等不良反應(yīng)。現(xiàn)研究飲食輔助ART 治療，可減少藥物治療的弊端，提高患者的生活質(zhì)量和預(yù)后。飲食合理性輔助HIV 治療主要表現(xiàn)在調(diào)節(jié)患者腸道微生態(tài)，可在日常飲食中食用含有益生菌類產(chǎn)品，益生菌可以促進(jìn)腸道微生態(tài)改善，包括腸道菌群和腸道免疫功能的恢復(fù)，還可促進(jìn)食物消化吸收，治療腹瀉[1-2]、腸道炎癥，輔助治療過敏和乳糖不耐受等問題。發(fā)酵乳不僅是益生菌及其代謝產(chǎn)物的良好載體，而且含有益生元、蛋白、脂質(zhì)、高吸收鈣等有效功能成分，具有調(diào)節(jié)腸道菌群，提高免疫力等作用，還可通過腸腦軸調(diào)節(jié)精神狀態(tài)，推測(cè)是輔助HIV 治療的臨床營養(yǎng)載體。

1 HIV 患者藥物治療的弊端

HIV 感染后由免疫缺陷引起免疫激活[3]，破壞了與黏膜免疫系統(tǒng)相關(guān)的CD4+細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞，改變腸黏膜的通透性，使細(xì)菌和脂多糖移位，進(jìn)入腸道組織和血液，導(dǎo)致全身免疫激活[4-5]，使腸道免疫反應(yīng)發(fā)生異常，致病菌群作用于腸道，引起腸道菌群失調(diào)[6-8]，α-多樣性顯著降低，菌群豐富度下降，與HIV 病毒引起的免疫激活及炎癥反應(yīng)給人體帶來極大危害破壞患者免疫功能，導(dǎo)致患者易出現(xiàn)免疫無應(yīng)答、免疫重建不全以及相關(guān)并發(fā)癥[9]。

目前對(duì)HIV 患者采用ART 治療，以幫助治療和預(yù)防人類HIV 病毒感染，這些藥物大多不是通過提高療效，而是通過減少病毒載量而提高恢復(fù)性和高效性，來改善臨床療效[10]。此外，由于患者對(duì)藥物的反應(yīng)的不同，臨床益處可能因人群而異。雖然ART 治療有效抑制了HIV 病毒復(fù)制，降低了HIV 患者體內(nèi)病毒載量及死亡率，但是由于腸道菌群失調(diào)，ART 治療后的HIV 患者仍處于慢性免疫激活狀態(tài)和高炎癥反應(yīng)狀態(tài)[11]。HIV 藥物治療中的齊多夫定（AZT）和克力芝（LPV/x）具有毒副作用，嚴(yán)重的會(huì)伴有便秘、腹瀉、惡心、頭暈等不良反應(yīng)，反過來加重腸道菌失調(diào)，不僅如此，HIV 藥物治療中的依非韋倫（EFV）可能引發(fā)過敏，典型癥狀為皮疹；影響睡眠質(zhì)量，讓人失眠、做噩夢(mèng)、大腦遲鈍、注意力渙散、記憶力變差、辨別力變差，嚴(yán)重時(shí)可以造成焦慮、憂郁、眩暈、混亂和幻覺[12-13]，這些副作用決定HIV 患者需要進(jìn)行定期復(fù)查。

鑒于藥物治療存在對(duì)患者心理、生理、生活質(zhì)量上的諸多弊端，越來越多研究[14-16]表明通過日常飲食、周圍環(huán)境、生活習(xí)慣、外界壓力、心情狀況等各方面輔助治療，可調(diào)節(jié)HIV 患者的微生態(tài)變化，其中飲食輔助治療調(diào)節(jié)HIV 患者腸道微生態(tài)的平衡，是最關(guān)鍵的可控因素，飲食不僅可以減少ART 治療過程中的過敏、腹瀉、惡心等不良反應(yīng)，還可以修復(fù)治療過程中使用抗生素抑制的菌群平衡，進(jìn)而增強(qiáng)胃腸免疫，導(dǎo)致黏膜Th17 細(xì)胞的恢復(fù)[17]。

2 飲食輔助治療HIV 在臨床上的應(yīng)用

腸道微生態(tài)含有的各種物質(zhì)，比如飲食包含的成分和菌群代謝產(chǎn)物，都可影響腸道菌群的組成，這些物質(zhì)如何影響并塑造菌群，目前仍未知，但是飲食是可控的關(guān)鍵因素并且由于飲食輔助治療的安全性和無痛性，是臨床上常見的輔助治療方法。開發(fā)新的功能食品對(duì)HIV 輔助治療具有重要意義。在一項(xiàng)為期12 周的針對(duì)35 名HIV 陽性成人腹瀉患者的試點(diǎn)研究中[2]，36%的患者在飲食中添加益生菌和谷氨酰胺后，腹瀉癥狀完全緩解。此外，另一項(xiàng)針對(duì)85 名食用益生菌酸奶的HIV感染者和86 名對(duì)照者實(shí)驗(yàn)中[18]，食用益生菌酸奶感染者的平均每日工作時(shí)間比對(duì)照組多2 h（P=0.01），發(fā)熱發(fā)生率低（P=0.01），并且更有可能達(dá)到維生素A、幾種復(fù)合維生素B 和鈣的每日營養(yǎng)需求（P=0.02）?？鼓孓D(zhuǎn)錄病毒藥物使用者經(jīng)歷的藥物引起的胃痛較少（P=0.02），胃腸道癥狀對(duì)日常活動(dòng)的總體影響較?。≒=0.03）。王昆華等[19-21]稱益生菌益生元組合的合生元可提高腸內(nèi)免疫生態(tài)，補(bǔ)充含合生元生態(tài)免疫營養(yǎng)制劑可較好地保障腸黏膜屏障功能不被破壞，改善高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)腸道免疫功能恢復(fù)提高機(jī)體免疫力，對(duì)提高HIV 患者生存率減少并發(fā)癥發(fā)生率，具有重要意義。

HIV 患者常因抗生素等藥物的副作用引發(fā)食欲不振，易對(duì)外界環(huán)境過敏出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)性疾病，引發(fā)皮膚性疾病等，長期臨床觀察顯示[22-23]不同食物對(duì)患者的療效不同，不同功能食品針對(duì)不同病理進(jìn)行治療是關(guān)鍵問題。HIV 患者機(jī)會(huì)性感染的變化多端要求其更加注意飲食，根據(jù)HIV 不同時(shí)期的臨床癥狀合理地采取飲食療法，可提高患者機(jī)體免疫力以及抗病能力，同時(shí)有效緩解各種不良癥狀，從而使患者的生活質(zhì)量有所改善。

3 輔助治療HIV 患者的功能食品及調(diào)節(jié)功效

3.1 用于飲食治療HIV 患者的功能食品

臨床研究顯示不同食品的性質(zhì)大有不同，對(duì)功能食品特性做好充分的了解是養(yǎng)生防病、輔助醫(yī)療的重要環(huán)節(jié)[22，24]。HIV 患者存在更多機(jī)會(huì)性感染，進(jìn)而引發(fā)多種并發(fā)癥，導(dǎo)致人體各個(gè)系統(tǒng)受到影響，當(dāng)致病菌突破腸道防御屏障，引發(fā)腸道菌群失調(diào)，致使腸道免疫功能紊亂。根據(jù)HIV 患者腸道微生態(tài)平衡被破壞，改變腸道菌群功能組成以及參與代謝途徑的發(fā)病機(jī)制合理采取飲食療法，可促進(jìn)患者機(jī)體免疫力恢復(fù)，同時(shí)有效減少各種并發(fā)癥，從而使患者的生活質(zhì)量得到改善。目前臨床上多采用益生菌制成的功能食品輔助治療HIV患者的腸道菌群和腸道免疫，進(jìn)而減輕患者炎癥系數(shù)，緩解感染癥狀[25]。益生菌的攝入有益于機(jī)體多方面的健康，而發(fā)酵乳是益生菌的良好載體，同時(shí)發(fā)酵乳中的益生元、益生菌代謝產(chǎn)物、與其它成分的協(xié)同作用等，也是生產(chǎn)益生菌發(fā)酵乳類功能食品用于改善機(jī)體代謝需要考慮的因素[26-28]。

表1 不同功能食品輔助治療HIV
Table 1 Adjuvant treatment of HIV with different functional foods

3.2 復(fù)合益生菌發(fā)酵乳對(duì)HIV 患者腸道微生態(tài)的調(diào)節(jié)功效

ART 治療不能完全恢復(fù)由HIV 病毒導(dǎo)致的局部和全身炎癥以及CD4+T 細(xì)胞的損失、慢性免疫激活和免疫解除，近年來，通過含益生菌的發(fā)酵乳類功能食品改變腸道菌群組成來提高HIV 患者的腸道免疫力越來越受到關(guān)注，復(fù)合益生菌發(fā)酵乳可以促進(jìn)腸道改善，包括腸道局部和全身免疫功能成熟、促進(jìn)食物消化吸收、治療腹瀉[1]和腸道炎癥、輔助治療過敏等問題。其中包含的最重要成分益生菌具有耐低酸堿度、耐膽汁毒性，在消化道中具有高存活率的特征，以及與腸道黏膜表面結(jié)合的能力。這些特性使其能夠黏附到黏膜腸壁和在營養(yǎng)方面有效地與病原菌競爭，從而潛在地防止病原菌入侵的影響，最近的一項(xiàng)研究表明，益生菌可以增強(qiáng)胃腸免疫，從而導(dǎo)致黏膜Th17 細(xì)胞的恢復(fù)[17]。布拉氏酵母菌是一種有益的生物治療劑，在預(yù)防和治療多種疾病方面都發(fā)揮作用，在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中都沒有觀察到副作用，相關(guān)研究證明[34]布拉氏酵母菌通過控制T 細(xì)胞遷移對(duì)炎癥產(chǎn)生影響，導(dǎo)致這些T 細(xì)胞在腸系膜淋巴結(jié)中積聚，起到對(duì)結(jié)腸菌群的保護(hù)作用，此外，布拉氏酵母菌可以通過抑制脂多糖誘導(dǎo)的樹突狀細(xì)胞的活化而具有進(jìn)一步的抗炎作用。有研究發(fā)現(xiàn)[35-36]，干酪乳桿菌、植物乳桿菌和鼠李糖乳桿菌等益生菌能夠通過競爭性結(jié)合腸上皮細(xì)胞，從而抑制沙門氏菌、大腸桿菌等腸道有害細(xì)菌的定植和生長。益生菌的功能能力各不相同，且具有單株差異性[37]，隨著乳產(chǎn)品發(fā)酵技術(shù)的進(jìn)步和益生菌研究的持續(xù)深入，通過微生物技術(shù)，篩選多種具有改善腸道菌群、免疫調(diào)節(jié)功能、防治過敏的益生菌，將其添加至發(fā)酵乳中，由普通型的發(fā)酵乳制品逐漸向功能型乳制品的方向發(fā)展，發(fā)酵乳制品中含有的益生菌也逐漸由單一菌株向混合多菌株發(fā)展，避免了菌株差異又結(jié)合多種益生元復(fù)合配方，其功效更勝一籌[38-39]。復(fù)合益生菌發(fā)酵乳[40]中不僅含有多種益生菌益生元，還含有大量生物活性代謝物，具備了益生菌和良好載體的雙重益生功能，但起主要益生作用的還是添加的益生菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群，改善腸道黏膜，抑制致病菌生長和黏附，降低炎癥反應(yīng)以及提高機(jī)體免疫力。

3.2.1 調(diào)節(jié)腸道菌群 腸道菌群主要由變形菌門、放線菌門、厚壁菌門和擬桿菌門構(gòu)成，其中厚壁菌門和擬桿菌門占整個(gè)腸道菌群的90%，腸道菌群依附于人體中，影響人體的腸道功能，形成腸道菌群與人體相互依賴、相互作用的共生關(guān)系。Stiksrud等[41]發(fā)現(xiàn)在接受益生菌治療的HIV 患者中，類桿菌和乳酸桿菌的相對(duì)豐度增加，其次為放線菌和厚壁菌門增加，在非益生菌組的參與者中，沒有觀察到這些腸道菌群的變化。第8 周時(shí)，與非益生菌組相比，益生菌組的乳酸桿菌的相對(duì)豐度顯著提高，擬桿菌的相對(duì)豐度顯著降低。采用體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物模型個(gè)體實(shí)驗(yàn)[42]對(duì)L.cwd Zhang 的益生功能進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其能夠在人和動(dòng)物腸道中定殖，調(diào)節(jié)人體腸道菌群，使腸道菌群趨于年輕化。益生菌通過多種機(jī)制影響宿主的生物過程，參與食物的消化與代謝，還可以增加腸道內(nèi)有益細(xì)菌種類和數(shù)量，改善腸道微生物之間的平衡關(guān)系[43]。口服復(fù)合益生菌粉[44]在屬水平上益生菌豐度增加，其中羅斯氏菌屬、梭狀芽孢桿菌增加，有利于維持腸黏膜內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡，抑制致病菌對(duì)機(jī)體產(chǎn)生積極作用。采用含有益生菌的合生配方制劑干預(yù)HIV 治療[31]結(jié)果證明腸道中益生菌水平升高并且提出益生菌具有多樣性、具有獨(dú)特性的菌株過多，以及含有多種益生菌種類混合物的配方。應(yīng)如何選擇所需特性的益生菌配方，這也是我們今后研究的關(guān)鍵方向，通過復(fù)合益生菌的最佳配方進(jìn)行測(cè)試發(fā)酵乳，以更好程度地調(diào)節(jié)腸道菌群，使益生菌定植腸道內(nèi)發(fā)揮作用。

3.2.2 調(diào)節(jié)腸道免疫 發(fā)酵乳包含的益生菌可以改善腸上皮細(xì)胞的修復(fù)和一系列疾病的炎癥成分，對(duì)治療炎癥性腸病具有有益的作用[45]，益生菌供應(yīng)品可以協(xié)助調(diào)節(jié)HIV 患者的細(xì)胞因子水平以及免疫參數(shù)，增加腸道中有益細(xì)菌的數(shù)量，抑制腸道中病原菌的定植，有效改善腸道微生物平衡，幫助宿主建立健康的腸道黏膜保護(hù)層，增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)，進(jìn)而輔助治療HIV 患者的抗炎過程[46-47]。

3.2.2.1 減少炎性細(xì)胞因子 炎癥反應(yīng)的典型特征包括屏障功能喪失、炎癥細(xì)胞浸潤到正常區(qū)域，以及促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素（IL）家族細(xì)胞因子的過度產(chǎn)生、抗炎因子無法正常表達(dá)，致使炎癥反應(yīng)加重。益生菌可以通過穩(wěn)定腸道微生物環(huán)境和腸道屏障、降低全身炎癥和刺激自然殺傷細(xì)胞（Natural killer cell，NK）活性來對(duì)抗炎癥過程，可以通過測(cè)量血清免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子及其在新分離的外周血細(xì)胞（Peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中的表達(dá)和產(chǎn)生，來確定接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的HIV 患者的炎癥狀態(tài)[48]。研究表明[29]，含干酪乳桿菌發(fā)酵乳干預(yù)HIV 感染者后，轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β）、白細(xì)胞介素-10 和白細(xì)胞介素-12 的基因水平顯著降低（P＜0.001），白細(xì)胞介素-4 的基因水平升高，激活自然殺傷細(xì)胞的活性，在ART 療法期間利用益生菌進(jìn)行干預(yù)可以降低白細(xì)胞介素-10，從而有效降低炎癥感染指數(shù)；使用鼠李糖乳桿菌、酵母菌、干酪乳酸桿菌的益生菌混合物后，HIV 患者血液中的促炎因子如IL-6、IL-22、TGF-β、高敏C-反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hsCRP）明顯減少，說明益生菌可以輔助治療HIV 患者的炎癥感染情況。

3.2.2.2 促進(jìn)T 細(xì)胞活化的減少 HIV 患者異常激活免疫細(xì)胞一項(xiàng)研究表明，白細(xì)胞介素-10 在艾滋病毒感染中起著致病作用，病毒抗原驅(qū)動(dòng)白細(xì)胞介素-10 水平的增加，從而導(dǎo)致艾滋病毒感染者可逆的T 細(xì)胞功能障礙。艾滋病毒感染患者的Th17 細(xì)胞水平明顯較低，不能通過抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法恢復(fù)，補(bǔ)充益生菌后，T 細(xì)胞活化的減少與樹突狀細(xì)胞和上皮細(xì)胞Th17 細(xì)胞百分比的顯著增加有關(guān)，對(duì)接受多種益生菌補(bǔ)充的HIV 患者腸道黏膜進(jìn)行免疫組織學(xué)分析，顯示腸道中Th1 和Th17 細(xì)胞亞群和腸道相關(guān)淋巴組織數(shù)量增加，CD4+和CD8+T 細(xì)胞亞群表達(dá)或同時(shí)表達(dá)CD38、HLA-DR（抗體）的頻率降低[49]。

3.2.2.3 腸上皮完整性和線粒體形態(tài)的恢復(fù) 補(bǔ)充益生菌后腸道上皮屏障的改善與線粒體形態(tài)的改善密切相關(guān)，線粒體基質(zhì)中強(qiáng)熱休克蛋白（HSP60）表達(dá)，可以提高應(yīng)激能力，參與固有免疫應(yīng)答。益生菌通過其表面化合物表層蛋白、鞭毛、毛囊和囊狀多糖特異性地與與受體結(jié)合對(duì)腸上皮進(jìn)行調(diào)節(jié)[50]。其還可以調(diào)節(jié)信號(hào)通路以產(chǎn)生細(xì)胞因子或抑制細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)腸道上皮的功能。益生菌可作用于腸道黏膜，在一項(xiàng)為期6 個(gè)月的試驗(yàn)中[49]，對(duì)補(bǔ)充多種益生菌的HIV 患者腸道黏膜進(jìn)行了免疫組織學(xué)分析，顯示腸道黏膜完整性得到了恢復(fù)，與此同時(shí)還發(fā)現(xiàn)腸道上皮細(xì)胞凋亡減少、淋巴細(xì)胞浸潤減少、線粒體形態(tài)恢復(fù)。

3.2.3 抑制菌群移位，降低心血管疾病 益生菌可以降低腸道通透性，抑制菌群移位。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)HIV 患者一天兩次攝入益生菌乳桿菌和鏈球菌的混合物，患者體內(nèi)的促炎因子CRP、sCD14 數(shù)量明顯下降[51]。HIV 患者補(bǔ)充布氏酵母菌，可觀察到細(xì)菌移位標(biāo)志物脂多糖的數(shù)量減少[52]，腸道內(nèi)的微生物易位可導(dǎo)致慢性免疫激活，免疫過度激活導(dǎo)致慢性炎癥釋放促炎細(xì)胞因子和促凝介質(zhì)，促凝介質(zhì)與心血管風(fēng)險(xiǎn)的增加和動(dòng)脈粥樣硬化、非艾滋病定義惡性腫瘤、早期衰老和神經(jīng)認(rèn)知缺陷的進(jìn)展有內(nèi)在聯(lián)系，甚至加速丙型肝炎病毒感染的進(jìn)展，說明益生菌可以通過抑制菌群移位來抑制HIV 患者的免疫激活，進(jìn)而降低心血管等疾病。研究表明[29]，補(bǔ)充LcS 后，胱抑素C 降低，胱抑素C 也是普通人群和艾滋病毒感染患者動(dòng)脈粥樣硬化疾病的獨(dú)立標(biāo)志，因此推測(cè)攝入LcS 后胱抑素C 的降低可能與心血管風(fēng)險(xiǎn)的降低有關(guān)。益生菌對(duì)菌群移位的研究較少，有待深入研究。

4 益生菌調(diào)節(jié)HIV 患者腸道微生態(tài)的作用機(jī)制

在腸道感染和黏膜炎癥的環(huán)境中，一些益生菌可以激活抗炎和調(diào)節(jié)免疫效應(yīng)。益生菌Nissle 1917[53]通過抑制腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的CXCL8 分泌，以非接觸方式誘導(dǎo)并維持結(jié)腸上皮細(xì)胞的抗炎作用，在使用實(shí)驗(yàn)室菌株K12 時(shí)沒有觀察到抗炎作用。與L.casei DN-114 001 菌株的研究比較，Nissile 1917 的抑制作用是在沒有通過NFκB 信號(hào)下轉(zhuǎn)導(dǎo)的，這表明益生菌在腸道感染和上皮細(xì)胞中細(xì)胞因子激活的環(huán)境中具有抗炎作用。然而，NF-κB 信號(hào)通路作為益生菌作用中介通過轉(zhuǎn)錄因子κB 介質(zhì)，在炎癥因子、細(xì)菌或細(xì)菌產(chǎn)物刺激細(xì)胞后，κB 抑制劑（IκB）被磷酸化后降解，而NF-κB（核轉(zhuǎn)錄因子）轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中，激活更多的促炎基因的轉(zhuǎn)錄，NF-κB 可激活TNF 受體相關(guān)基因等抗凋亡基因，減少炎癥細(xì)胞凋亡、組織炎癥損傷加重。益生菌可有效調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂，其作用機(jī)制包括與黏膜免疫系統(tǒng)直接相互作用，激活免疫調(diào)節(jié)從而產(chǎn)生細(xì)胞因子；與致病菌競爭營養(yǎng)素和上皮細(xì)胞的黏附位點(diǎn)；降低腸內(nèi)pH 值，從而不利于致病菌的生長；產(chǎn)生抗菌素及重建腸屏障功能等[17]。益生菌能夠在黏附到黏膜腸壁和營養(yǎng)方面有效地與病原菌競爭，從而潛在地防止病原菌入侵，抑制暴露于病原微生物的腸上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8 和TNF-α，誘導(dǎo)產(chǎn)生TGF-β 等抗炎介質(zhì)，可刺激調(diào)節(jié)性樹突狀細(xì)胞（DCregs）中未成熟樹突狀細(xì)胞的分化，進(jìn)而誘導(dǎo)Treg 細(xì)胞；能夠調(diào)節(jié)Th1/Th2 平衡，抑制致病Th17，誘導(dǎo)穩(wěn)態(tài)Th17；還可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12，促進(jìn)NK 細(xì)胞激活產(chǎn)生IL-10，促進(jìn)Treg 的發(fā)展，從而控制炎癥[48]。益生菌還可以有效調(diào)節(jié)腸道內(nèi)大腸桿菌感染、艱難梭菌感染，治療HIV 患者伴隨的便秘和腹瀉等癥狀。

總之，益生菌調(diào)節(jié)HIV 患者腸道機(jī)制可分為與腸道黏膜直接作用，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)；作用于腸道環(huán)境，產(chǎn)生抗菌素，抑制有害細(xì)菌進(jìn)入腸道，增強(qiáng)腸道屏障功能以及抑制腸道內(nèi)有害細(xì)菌滋生，如圖1。越來越多研究證明益生菌在治療HIV 患者腸道疾病方面的用途，需對(duì)單株益生菌的特定作用機(jī)制方面做深入研究，為鑒定復(fù)合益生菌發(fā)酵乳特定功能在輔助治療各種疾病方面建立研究的未來，需要進(jìn)一步深入開展益生菌對(duì)有機(jī)體的機(jī)制研究。

圖1 益生菌調(diào)節(jié)HIV 患者腸道作用機(jī)制圖
Fig.1 Mechanism of probiotics regulating the intestinal tract of HIV patients

5 展望

食療在臨床上越來越受到關(guān)注，食物起到非常重要的作用，可歸納為提高身心素質(zhì)、優(yōu)化生活質(zhì)量。臨床上，ART 治療不能使HIV 陽性患者的免疫激活水平正?；?，但通過飲食補(bǔ)充益生菌后，炎癥和微生物易位標(biāo)記物顯著減少，飲食干預(yù)HIV 患者不僅可以影響腸道菌群，調(diào)節(jié)免疫平衡，還可以起到抗炎作用，恢復(fù)腸上皮細(xì)胞完整性，輔助治療HIV 病毒引起的并發(fā)癥，緩解病情的惡化，減少患者腹瀉、便秘等癥狀，提高患者生活質(zhì)量。艾滋病并發(fā)癥如心血管疾病、神經(jīng)認(rèn)知障礙和代謝障礙，仍然是治療艾滋病毒感染的嚴(yán)重問題，這些非傳染性疾病都與正常人群中腸道微生物組有關(guān)，這表明腸道微生物組可能在艾滋病并發(fā)癥的發(fā)生中起著重要作用。越來越多的研究證明了飲食干預(yù)HIV 具有減少臨床癥狀等積極作用，沒有不良反應(yīng)產(chǎn)生。當(dāng)前臨床干預(yù)研究的樣本量較少、臨床指標(biāo)不全面，還需深入開展益生菌或富含益生菌的食品干預(yù)HIV，對(duì)臨床癥狀、生活質(zhì)量等功效的系統(tǒng)研究，并基于微生物組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)等多組學(xué)技術(shù)解析其作用機(jī)制，促進(jìn)具有輔助治療HIV 功效的益生菌相關(guān)食品的推廣應(yīng)用，提升HIV 患者的健康水平。

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