背景       

圍術(shù)期液體管理和血管升壓藥的使用，是維持血流動(dòng)力學(xué)的關(guān)鍵要素。然而，在過(guò)去10年中，圍術(shù)期液體管理策略已從開放性轉(zhuǎn)變?yōu)橄拗菩裕云谶_(dá)到液體管理零平衡的目標(biāo)。然而，腎臟特別易受術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)變化的影響。因此，接受大手術(shù)的患者術(shù)后是否發(fā)生急性腎損傷（AKI），是評(píng)判優(yōu)化術(shù)中血流動(dòng)力學(xué)管理是否有益的一個(gè)主要終點(diǎn)。目前，尚不明確術(shù)中液體治療或血管升壓藥以及其他管理策略的改變，對(duì)AKI的發(fā)生發(fā)展是何影響。      

2022年9月，Br J Anaesth刊發(fā)來(lái)自來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)、密歇根大學(xué)、西雅圖華盛頓大學(xué)等學(xué)者完成的一項(xiàng)多中心回顧性觀察研究，探討擇期腹部大手術(shù)全麻患者術(shù)中液體管理策略、血管升壓藥使用的5年變化趨勢(shì)，及其與術(shù)后AKI的關(guān)系。

研究者假設(shè)：

(1)隨著時(shí)間推移，傾向于限制性液體管理策略和更自由地使用血管升壓藥；

(2)這些管理策略的變化與術(shù)后AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。  

方法

獲取機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)對(duì)電子病歷進(jìn)行回顧性查閱，并豁免書面知情同意。在數(shù)據(jù)分析前，研究結(jié)果、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計(jì)方法事先得到多中心圍術(shù)期結(jié)局研究組(Multicenter Perioperative Outcomes Group, MPOG)同行評(píng)議論壇的批準(zhǔn)。在本研究中，始終遵循常規(guī)收集衛(wèi)生數(shù)據(jù)開展觀察性研究的報(bào)告規(guī)范。

MPOG是由56家美國(guó)和歐洲的醫(yī)院組成的研究聯(lián)盟。隸屬于醫(yī)學(xué)院的醫(yī)院被歸為學(xué)術(shù)性醫(yī)院。MPOG聯(lián)盟中用于數(shù)據(jù)輸入、存儲(chǔ)、質(zhì)量保證和提取的方法既往均有實(shí)施與報(bào)道。    

納入標(biāo)準(zhǔn)：2015年1月1日—2020年1月1日期間接受非急診、非產(chǎn)科和非門診腹部大手術(shù)的患者＞18歲的患者，由麻醉現(xiàn)存程序術(shù)語(yǔ)(Current Procedural Terminology, CPT)代碼和程序名稱(詳見(jiàn)補(bǔ)充材料)聯(lián)合確定，全麻下手術(shù)時(shí)間>120min。為避免COVID-19大流行對(duì)手術(shù)量和結(jié)果的影響，不包括2020年以后接受手術(shù)的患者?；颊咴谑中g(shù)7天內(nèi)至少測(cè)量了一次術(shù)前肌酐和一次術(shù)后肌酐以評(píng)估AKI。    

排除標(biāo)準(zhǔn)：包括肝切除、器官移植、需要術(shù)中快速或輸注特定強(qiáng)心藥和血管升壓藥(多巴酚丁胺、多巴胺、腎上腺素、異丙腎上腺素、米力農(nóng)和血管加壓素)的患者、麻醉誘導(dǎo)前接受血管升壓藥的患者、麻醉誘導(dǎo)前插管的患者以及ASA 5級(jí)和6級(jí)患者。關(guān)鍵變量(如病程、體重)缺失的患者也被排除在外。預(yù)估AKI發(fā)病率為10%，以允許誤差1%取樣，此時(shí)最低樣本總量14000例（雙側(cè)檢驗(yàn)）。    

數(shù)據(jù)預(yù)處理：用Python 3預(yù)處理數(shù)據(jù)。根據(jù)正態(tài)分布3σ原則，異常值被定義為觀察值和平均值的偏差超過(guò)3倍標(biāo)準(zhǔn)差的值，并將其劃分為缺失值。單變量分析中，允許病例存在缺失值。多變量分析僅使用數(shù)據(jù)完整的病例。輸注晶體的總量定義為生理鹽水和平衡液（乳酸鈉林格注射液和 PlasmaLyte勃脈力注射液）的總和。晶體液總量和白蛋白的輸注劑量以1:1的比例相加。計(jì)算靜脈補(bǔ)液量時(shí)，不包含血制品。去甲腎上腺素和去氧腎上腺素劑量（單次推注和持續(xù)輸注）按照以下公式轉(zhuǎn)換為去甲腎上腺素當(dāng)量：去甲腎上腺素當(dāng)量 =[去甲腎上腺素(μg/kg)]+[去氧腎上腺素(μg/kg)÷10]。

特別說(shuō)明：

①研究中血管加壓藥不包括麻黃堿，因其作為間接擬交感神經(jīng)藥物，具有單次推注和生理效應(yīng)易變的特點(diǎn)；

②腎毒性藥物（非甾體抗炎藥和萬(wàn)古霉素）基于它們?cè)谑中g(shù)患者中的常見(jiàn)用途而被選擇；

③由于造影劑的腎毒性作用一直存在爭(zhēng)議，故本研究中造影劑不被認(rèn)為是腎毒性藥物。 

結(jié)果         

共納入 32250 例 患者 ， 患者平均年齡   58歲，52.2%為女性，62.1%為ASA分級(jí)3-4級(jí)。最常見(jiàn)合并癥有高血壓(49.4%)、糖尿病(16.2%)和慢性阻塞性肺病(14.9%)?；颊咝g(shù)后AKI發(fā)生率為12.4%，30   d   死亡率為   0.3%。從2015年到2019年，患者年齡、女性患者比例、患者疾病嚴(yán)重程度(即ASA 3或4級(jí)患者，或合并癥)、手術(shù)持續(xù)時(shí)間均有所增加(表1)。 

表1 納入本研究患者的一般特征

液體管理策略的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)：2015-2019年，術(shù)中補(bǔ)充晶體液的量從6.4(4.3)ml kg-1 h-1降至5.5 (3.8) ml kg-1 h-1 (P＜0.001，圖1a)；雖然術(shù)中補(bǔ)充白蛋白的患者比例增加(16% vs 20%，P＜0.001)，但術(shù)中白蛋白總量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，導(dǎo)致2015-2018年間晶體液和膠體液的輸注總量減少(圖1d和e)。術(shù)中輸注晶體液＜10 ml kg-1 h-1的患者比例從82%到90%不等，2018年達(dá)到最低點(diǎn)(P＜0.001，表1)。

圖1 患者2015-2019年晶體液、膠體液輸注用量的趨勢(shì)

血管升壓藥物使用的動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)：2015-2019年，升壓藥物使用增加，去甲腎上腺素當(dāng)量從0.003(0.009)μg kg-1 min-1增加到0.006(0.03)μg kg-1 min-1 (P＜0.001，圖2a)。去甲腎上腺素的使用在2018年后增加，同時(shí)去氧腎上腺素的使用也相應(yīng)增加(圖2b和c)。在研究期間，接受血管加壓素輸注的患者比例從14%增加到27%。不需要使用升壓藥物的患者比例從47%下降到38% (P＜0.001，表1)。此外，當(dāng)補(bǔ)充晶體液＜10 ml kg-1 h-1，使用升壓藥的患者從10.6%增加到23.7% (P＜0.001，表1)。接受晶體液＞10 ml kg-1 h-1的患者，升壓藥物輸注量沒(méi)有改變。

圖2 患者2015-2019年血管升壓藥物的使用劑量趨勢(shì)

急性腎損傷發(fā)展的時(shí)間趨勢(shì)及相關(guān)因素：術(shù)后AKI發(fā)生率在2015年最高(13.5%)，2016年(11.4%)和2017年（11.7%）下降，但在2018年(12.4%)和2019年上升(13.0%)(表1)。發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)因素包括高齡、手術(shù)麻醉時(shí)間較長(zhǎng)、高血壓、糖尿病、CHF、COPD和CKD、去甲腎上腺素當(dāng)量＞0.004μg kg-1 min-1、白蛋白的使用和失血增加。與降低AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的因素包括：女性、ASA 1級(jí)和2級(jí)、腹腔鏡手術(shù)、胰腺切除術(shù)、使用腎毒性藥物、補(bǔ)充晶體量＞10 ml kg-1 h-1。

液體管理與AKI的關(guān)系：預(yù)測(cè)模型顯示：術(shù)中輸注晶體液從1增加到10 ml kg-1 h-1時(shí)，術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)降低58%（圖3a)。曲線擬合顯示：術(shù)中輸注晶體液的量與AKI的發(fā)生之間呈現(xiàn)“U形”曲線關(guān)系，即晶體液極多和極少都會(huì)增加AKI風(fēng)險(xiǎn)。亞組分析顯示：合并高血壓的患者術(shù)中晶體液量與術(shù)后AKI的相關(guān)性更強(qiáng)，而CKD和CHF患者相關(guān)性較弱(圖3b、e、g)。

圖3 液體管理與術(shù)后AKI的關(guān)系

血管升壓藥使用與AKI的關(guān)系：預(yù)測(cè)模型顯示，當(dāng)血管升壓藥物用量從0增加到0.04μg kg-1 min-1，患者術(shù)后AKI風(fēng)險(xiǎn)增加1.8倍(圖4a)。這種劑量依賴關(guān)系在ASA 1和2級(jí)患者中更為明顯，而CKD患者受影響最小(圖4b、e、g)。特別注意的是，當(dāng)僅考慮需要持續(xù)輸注血管升壓藥物的患者，與AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的量效關(guān)系在所有組別中都被削弱了。任何一種升壓藥的輸注都與較高的術(shù)后AKI發(fā)病率有關(guān)。此外，輸注升壓藥的患者具有更高的ASA分級(jí)（≥3級(jí)）、合并糖尿病、高血壓、CHF、CKD、肝病或COPD病史、手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)的特點(diǎn)。

圖4 血管升壓藥使用與術(shù)后AKI的關(guān)系 

結(jié)論

盡管研究期間術(shù)中低血壓持續(xù)時(shí)間縮短，但術(shù)中補(bǔ)液量的減少和血管升壓藥的使用增加，與AKI發(fā)生率增加有關(guān)。輸注晶體量＜10 ml kg-1 h-1與AKI風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。盡管回顧性研究無(wú)法得出因果關(guān)系，但這些數(shù)據(jù)表明，在腹部大手術(shù)期間通過(guò)大量使用血管升壓藥來(lái)預(yù)防和治療低血壓會(huì)增加術(shù)后AKI的風(fēng)險(xiǎn)。

麻海新知的述評(píng)  

術(shù)中低血壓與AKI有關(guān)，但通過(guò)補(bǔ)充晶體液還是使用升壓藥來(lái)維持腎臟灌注，在今年臨床實(shí)踐中受到關(guān)注且存在一定爭(zhēng)議。這項(xiàng)多中心回顧性研究，對(duì)2015-2019年接受擇期腹部大手術(shù)的患者進(jìn)行研究。為維持甚至略微改善術(shù)中MAP，管理策略傾向于減少術(shù)中補(bǔ)液量，增加血管升壓藥的使用。管理策略的改變使得術(shù)后AKI的發(fā)生率在2015年到2016年初步下降，隨后到2019年又有所上升。此外，作者觀察到，隨著術(shù)中晶體液用量的增加，AKI的風(fēng)險(xiǎn)降低，而隨著升壓藥用量的增加，AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加。

有研究顯示，在腹部大手術(shù)中，相對(duì)限制液體管理可改善患者預(yù)后，包括縮短住院時(shí)間。但是，限制性液體治療與自由液體療法的大型腹部手術(shù)（RELIEF）試驗(yàn)和一項(xiàng)包含18項(xiàng)比較限制性液體治療與自由液體療法試驗(yàn)的薈萃分析，顯示限制性液體管理增加腎臟并發(fā)癥。

在本項(xiàng)研究中，AKI風(fēng)險(xiǎn)隨輸液量＜10ml kg-1 h-1而增加，這與RELIEF試驗(yàn)中自由組的輸液量中位數(shù)（10.9ml kg-1 h-1）相似。    

一項(xiàng)關(guān)于非心臟手術(shù)的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期補(bǔ)液量與術(shù)后所有并發(fā)癥存在“U形”關(guān)系，補(bǔ)液量區(qū)間落在極值處的患者出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的幾率最高。該研究的亞組分析結(jié)果顯示，包括高血壓和CHF患者，都可以看到這種U型關(guān)系。但在ASA1和2級(jí)患者中，晶體液量增加到10ml kg-1 h-1，獲益最為明顯。即限制性補(bǔ)液理念的融入實(shí)踐，可能是2016年后觀察到的AKI發(fā)病率增加的一個(gè)促成因素。    

研究期間低血壓的總持續(xù)時(shí)間有所下降，但與2015年相比，2019年時(shí)補(bǔ)液＜10ml kg-1 h-1的患者更有可能接受血管升壓藥的輸注。使用血管升壓藥維持腎臟灌注的證據(jù)仍不明確，因?yàn)樯龎核幍男枨笸c許多與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)的潛在因素（即病史、手術(shù)復(fù)雜性）有關(guān)。該研究選擇使用0.04μg kg-1 min-1作為上限，因?yàn)樗砣ゼ啄I上腺素當(dāng)量的臨床相關(guān)劑量。對(duì)病情較重的患者而言，使用升壓藥和AKI之間可能仍然存在關(guān)聯(lián)。    

這項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果使我們關(guān)注到，嚴(yán)格的血壓控制和自由使用升壓藥可能會(huì)產(chǎn)生負(fù)面影響。值得注意的是，血管升壓藥通過(guò)增加全身血管阻力來(lái)提高血壓。其對(duì)靜脈系統(tǒng)的血管收縮作用有助于增加靜脈回流，提高心輸出量。因此，使用血管收縮藥物相當(dāng)于恢復(fù)了內(nèi)源性液體，類似于推注了液體，這一概念可能有助于近年來(lái)限制性補(bǔ)液策略的推廣。    

該研究存在一定的局限性，最主要的是回顧性研究無(wú)法探討因果關(guān)系。隨著時(shí)間推移，患者一般情況（包括年齡、ASA分級(jí)和合并癥數(shù)量的增加）和手術(shù)復(fù)雜性（包括手術(shù)持續(xù)時(shí)間和術(shù)中失血量的增加）發(fā)生了顯著的基線變化。當(dāng)用多變量回歸分析這些基線變化時(shí)，增加晶體液的輸注與AKI的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，而增加升壓藥的使用與AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。該隊(duì)列中沒(méi)有亞臨床AKI的生物標(biāo)志物。

最后，回顧性研究不知道患者是否接受了基于圍手術(shù)期GDFT策略治療，或是否接受了ERAS，而這些策略可能影響到麻醉醫(yī)師和機(jī)構(gòu)的做法。    

總之，該研究表明2015-2019年期間，26家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床管理策略發(fā)生變化：傾向于減少術(shù)中補(bǔ)液，增加升壓藥的使用。在研究期間，術(shù)中低血壓持續(xù)時(shí)間減少，晶體液管理、升壓藥和AKI風(fēng)險(xiǎn)之間存在關(guān)聯(lián)。未來(lái)的研究需進(jìn)一步評(píng)估術(shù)后AKI的液體管理和升壓藥使用之間的平衡。

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