背景

癌癥疼痛是由癌癥本身或治療和心理因素引起的，是長期持久的。研究表明，40%的早期癌癥患者和90%的晚期癌癥患者有中度或重度疼痛，70%的患者沒有得到足夠的疼痛緩解。疼痛會(huì)干擾患者的睡眠、情緒、社交等日?；顒?dòng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

癌痛主要由阿片類藥物控制，常用的藥物有羥考酮、嗎啡、芬太尼透皮貼片和可待因。然而，藥物治療具有明顯的毒副作用，患者易出現(xiàn)便秘、嘔吐、尿潴留、譫妄、頭暈等不良反應(yīng)。此外，長期的藥物鎮(zhèn)痛往往會(huì)增加鎮(zhèn)痛藥的用量，因?yàn)殡S著時(shí)間的推移，患者會(huì)產(chǎn)生藥物耐受，從而加重鎮(zhèn)痛藥物高藥價(jià)給患者帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，癌癥疼痛的非藥物治療越來越受到重視。

癌痛的非藥物干預(yù)主要包括心理教育干預(yù)、認(rèn)知行為干預(yù)、補(bǔ)充與替代藥物、綜合性非藥物干預(yù)。針灸是一種完整的替代療法。針刺鎮(zhèn)痛在中國有著悠久的歷史，其應(yīng)用已被廣泛認(rèn)可和接受。其中腕踝針療法是第二軍醫(yī)大學(xué)張新樹教授在20世紀(jì)70年代發(fā)明的一種以電刺激療法為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代神經(jīng)學(xué)理論和傳統(tǒng)針灸理論的微針療法。WAA的針刺部位僅限于腕關(guān)節(jié)，但治療范圍遍及全身，操作簡單，安全性高。目前的臨床研究表明，WAA對(duì)骨科疼痛、痛經(jīng)、軟組織疼痛、牙痛等有顯著療效。周的研究證明WAA可以增加腦內(nèi)的血清素水平，提高痛閾以達(dá)到止痛的目的；陳的研究發(fā)現(xiàn)WAA的鎮(zhèn)痛作用可能與促進(jìn)血漿中β-內(nèi)啡肽的釋放和抑制P物質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)。

近年來，比較WAA與藥物治療對(duì)癌痛療效的研究明顯增多。一些研究表明WAA或WAA聯(lián)合藥物干預(yù)更有效，而另一些則相反。因此，本meta分析的目的是批判性地評(píng)價(jià)WAA對(duì)癌痛的影響，為制定癌痛干預(yù)策略提供科學(xué)參考。

方法

本薈萃分析按照PRISMA系統(tǒng)評(píng)價(jià)和薈萃分析指南進(jìn)行。

檢索策略

本研究從數(shù)據(jù)庫建立到2020年7月，系統(tǒng)檢索了中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方、VIP、中國生物醫(yī)學(xué)（CBM）、Cochrane圖書館、PubMed和Embase等7個(gè)數(shù)字?jǐn)?shù)據(jù)庫，進(jìn)行無語言限制的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。兩名研究人員獨(dú)立閱讀標(biāo)題、摘要和全文，篩選出可以納入薈萃分析的研究。如果有任何爭議，請(qǐng)第三方達(dá)成共識(shí)。

納入標(biāo)準(zhǔn)

受試者

研究包括診斷為癌癥并患有疼痛的成年患者（≥18歲），無論癌癥分期和目前的治療情況如何，都被納入。

干預(yù)組與對(duì)照組

干預(yù)組為單純腕踝針或腕踝針加鎮(zhèn)痛藥，對(duì)照組為單純鎮(zhèn)痛藥（藥物種類不限）。干預(yù)組與對(duì)照組進(jìn)行相同的藥物干預(yù)。

結(jié)果

觀察指標(biāo)為疼痛緩解率、疼痛評(píng)分及不良反應(yīng)率。干預(yù)的鎮(zhèn)痛效果分為四個(gè)級(jí)別：（i）完全緩解（CR）：完全無痛；（ii）部分緩解（PR）：疼痛明顯緩解，睡眠基本正常；（iii）輕度緩解（MR）：疼痛中度緩解，伴有殘余疼痛和睡眠障礙；（iv）無緩解（NR）：疼痛無緩解。疼痛緩解率為根據(jù)顯效率（n（CR+PR）/n*100%).

研究類型

只有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)符合。

數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)由兩名研究人員獨(dú)立提取和交叉核對(duì)。如有分歧將請(qǐng)第三方作出判斷。提取的基礎(chǔ)資料主要包括文獻(xiàn)第一作者、發(fā)表年份、干預(yù)組和對(duì)照組的受試者人數(shù)、受試者年齡、腫瘤類型、干預(yù)和控制措施、療效評(píng)價(jià)指標(biāo)和不良反應(yīng)發(fā)生率。如果關(guān)鍵信息丟失，則與報(bào)告者聯(lián)系獲取信息。

偏差風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估

兩位研究人員獨(dú)立評(píng)估了偏倚的風(fēng)險(xiǎn),使用Cochrane評(píng)估工具，包括以下七個(gè)領(lǐng)域：“適當(dāng)?shù)男蛄猩?，分配隱藏，參與者的盲目性，結(jié)果評(píng)估的盲目性、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報(bào)告和其他偏見”。每個(gè)問題的評(píng)分如下：是（+），低偏見的風(fēng)險(xiǎn)；不清楚（？），不明確的偏倚風(fēng)險(xiǎn)；無（—），高偏見的風(fēng)險(xiǎn)。

數(shù)據(jù)分析

采用Review Manager 5.3軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR），連續(xù)資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均值差（SMD）。通過目視檢查漏斗圖的不對(duì)稱性來評(píng)估納入研究的報(bào)告和發(fā)表偏差。在每一個(gè)分析中，I2被用來測量試驗(yàn)間的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性。

如果P>0.1且I2<50%，試驗(yàn)采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，當(dāng)P<0.1，I2≥50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。如果P<0.1且異質(zhì)性來源不明，則進(jìn)行描述性分析，而不是meta分析。如果發(fā)現(xiàn)中度臨床異質(zhì)性，則進(jìn)行亞組分析。敏感性分析用于探討固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型分析對(duì)異質(zhì)性結(jié)果的影響以及任何假設(shè)的影響。

結(jié)果

文獻(xiàn)檢索

通過數(shù)據(jù)庫檢索共鑒定出788條記錄，其中24條為重復(fù)記錄。在對(duì)標(biāo)題和摘要進(jìn)行初步審查后，660條記錄因不符合納入標(biāo)準(zhǔn)而被排除在外。在剩下的24項(xiàng)試驗(yàn)中，有9項(xiàng)因所用干預(yù)措施不符合要求而被排除在外，2篇文章重復(fù)被排除在外。因此，共納入13項(xiàng)試驗(yàn)，總共有1005名患者。試驗(yàn)鑒定和選擇的過程如圖1所示。

納入研究的特點(diǎn)

包括文獻(xiàn)的一般信息如表1所示。2018年和2019年發(fā)表的合格研究數(shù)量最多，每年3篇。所有的WAA干預(yù)措施都是在中國進(jìn)行的。受試者的年齡在19-81歲之間；受試者主要是男性，干預(yù)組中只有一項(xiàng)研究的女性受試者比例超過50%，而其他研究的女性受試者比例低于50%（未報(bào)道的除外）。在納入的研究中，7項(xiàng)研究涉及混合癌癥類型；4項(xiàng)研究涉及肝癌，其余2項(xiàng)研究涉及胃癌和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。有6項(xiàng)研究中報(bào)道了WAA單獨(dú)干預(yù)，10項(xiàng)研究報(bào)道了WAA聯(lián)合藥物治療。WAA干預(yù)研究的具體特征如表2所示。

個(gè)體試驗(yàn)中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

偏差風(fēng)險(xiǎn)如圖2所示是中等的；參與者和工作人員的盲法不適用于WAA干預(yù)，因此在所有研究中表現(xiàn)偏倚的風(fēng)險(xiǎn)都很高。10項(xiàng)研究報(bào)告了隨機(jī)序列的產(chǎn)生，其中一項(xiàng)是高風(fēng)險(xiǎn)的。然而，沒有研究報(bào)告分配的隱蔽性，只有1項(xiàng)研究報(bào)告了結(jié)果評(píng)估的盲目性和低風(fēng)險(xiǎn)。

總體療效分析

疼痛緩解率

12篇文章報(bào)道了干預(yù)組和對(duì)照組的疼痛緩解率。結(jié)果表明，干預(yù)組（包括WAA組和WAA加藥物治療組）疼痛緩解率明顯高于對(duì)照組（藥物治療組）[RR=1.31，95%CI:1.15～1.49，P<0.01]。兩組疼痛緩解率或疼痛評(píng)分的差異如圖3所示。漏斗圖（圖4）顯示該模型的偏倚較輕，敏感性分析[RR=1.38，95%CI:1.26～1.50，P<0.01]表明該模型相對(duì)穩(wěn)定。

根據(jù)WAA是否聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物治療進(jìn)行亞組分析。結(jié)果表明，WAA組和對(duì)照組（使用鎮(zhèn)痛藥）干預(yù)后疼痛均有緩解，但兩組疼痛緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（RR=1.13，95%CI:0.98～1.32，P=0.09）。WAA聯(lián)合藥物治療組的疼痛緩解率明顯高于對(duì)照組（使用鎮(zhèn)痛藥）[RR=1.55，95%CI:1.26～1.91，P=0.01]。敏感性分析結(jié)果見表3。

疼痛評(píng)分

五項(xiàng)研究報(bào)告了干預(yù)前后的疼痛評(píng)分。試驗(yàn)后干預(yù)組和對(duì)照組疼痛評(píng)分均下降，組內(nèi)評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。薈萃分析結(jié)果表明，干預(yù)組和對(duì)照組之間的疼痛評(píng)分存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[SMD=-0.91，95%CI:-1.70～-0.13，P=0.02]（圖3），敏感性分析也顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異[SMD=-0.75，95%CI:-0.95～-0.55， P<0.01]。

不良反應(yīng)發(fā)生率

有7項(xiàng)研究明確報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，干預(yù)組明顯低于對(duì)照組（16.7%VS 60%；8%VS 76%；24.5%/95.1%VS97.2%；10%/30%VS 60%；58.3%VS 75%；18.75%VS

56.25%；0%VS 20%）。WAA的主要不良反應(yīng)為皮下出血和頭暈，藥物治療的主要不良反應(yīng)為頭暈、惡心、嘔吐、嗜睡、便秘和尿潴留。

討論

這項(xiàng)薈萃分析包括13項(xiàng)中等質(zhì)量研究，共有1005名患者參與。所有研究均未報(bào)告分配隱瞞，只有一項(xiàng)研究報(bào)告了用盲法來進(jìn)行結(jié)果評(píng)估。7項(xiàng)研究涉及混合型癌癥；4項(xiàng)研究涉及肝癌，其余2項(xiàng)研究是涉及胃癌和前列腺癌骨轉(zhuǎn)移。

疼痛緩解率meta分析顯示干預(yù)組（WAA/WAA聯(lián)合藥物治療組）的疼痛緩解率明顯高于對(duì)照組（藥物治療組）。同時(shí)，疼痛評(píng)分的薈萃分析也表明，干預(yù)組與對(duì)照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。然而，鄭毅等人2014年的薈萃分析結(jié)果表明，干預(yù)組（WAA/WAA聯(lián)合藥物治療組）和對(duì)照組（藥物治療組）的疼痛緩解率之間沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與納入研究的數(shù)量有限和質(zhì)量差有關(guān)。在本研究中，將近3年發(fā)表的更多的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)納入其中，結(jié)果具有較高的可靠性和可接受性。

根據(jù)WAA是否聯(lián)合藥物治療進(jìn)行亞組分析，其中結(jié)果顯示干預(yù)組和對(duì)照組（使用止痛藥）的疼痛緩解率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但敏感性分析顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明結(jié)果不穩(wěn)定。一些納入研究的樣本量太小，可能會(huì)影響結(jié)果，因此應(yīng)謹(jǐn)慎對(duì)待此薈萃分析的結(jié)果。WAA聯(lián)合藥物治療組的疼痛緩解率高于對(duì)照組（使用鎮(zhèn)痛藥），敏感性分析也顯示了相同的結(jié)果，說明WAA聯(lián)合藥物治療組的疼痛緩解率高于對(duì)照組（使用鎮(zhèn)痛藥）。

納入本研究的所有干預(yù)組（WAA/WAA聯(lián)合藥物治療組）的疼痛緩解率均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，WAA具有更快、更長的鎮(zhèn)痛作用，可有效減少疼痛發(fā)作次數(shù)。而且觀察WAA聯(lián)合藥物治療組的減劑量和停藥情況，有7項(xiàng)研究明確報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，干預(yù)組明顯低于對(duì)照組。提示W(wǎng)AA能較好地緩解癌痛，減少對(duì)鎮(zhèn)痛藥的依賴，副作用少，是一種經(jīng)濟(jì)有效的治療癌痛的方法。

局限性

盡管我們對(duì)WAA治療癌癥患者癌痛的文獻(xiàn)進(jìn)行了全面的回顧，但目前的研究仍然存在一些局限性。首先，本薈萃分析的研究質(zhì)量一般，序列生成和分配隱藏的報(bào)告不完整。第二，大部分被納入的研究都是用中文寫的，只有2篇英文文章符合納入標(biāo)準(zhǔn)，存在一定的選擇偏差。第三，我們無法對(duì)癌癥類型進(jìn)行亞組分析并探討WAA對(duì)不同類型癌癥的影響，因?yàn)榇蠖鄶?shù)研究的癌癥類型是綜合性的，對(duì)單一類型癌癥的研究很少。

結(jié)論

WAA對(duì)癌痛有一定的治療作用。WAA聯(lián)合藥物治療的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純藥物治療。由于納入的研究中存在中等風(fēng)險(xiǎn)的表現(xiàn)偏倚，應(yīng)謹(jǐn)慎解釋此薈萃分析的結(jié)果。因此，單用WAA的療效仍需更多大樣本、高質(zhì)量、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來驗(yàn)證，以便為臨床治療提供依據(jù)。

中西合璧述評(píng)

癌癥疼痛是長期持久的，干擾患者的睡眠、情緒、社交等日常活動(dòng)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。而目前治療癌痛主要靠阿片類藥物，患者不僅易出現(xiàn)諸多不良反應(yīng)，還會(huì)產(chǎn)生藥物耐受，不斷加大鎮(zhèn)痛藥物劑量，帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此癌癥疼痛的非藥物治療研究越來越受到重視。

針刺鎮(zhèn)痛是一種完整的替代療法，在中國有著悠久的歷史，其應(yīng)用已被廣泛認(rèn)可和接受。其中腕踝針療法（WAA）是第二軍醫(yī)大學(xué)張新樹教授發(fā)明的一種以電刺激療法為基礎(chǔ)，結(jié)合現(xiàn)代神經(jīng)學(xué)理論和傳統(tǒng)針灸理論的微針療法。針刺部位僅限于腕關(guān)節(jié)，但治療范圍遍及全身，操作簡單，安全性高，目前研究表明對(duì)多種疼痛均有很好的療效。近年來，比較WAA與藥物治療對(duì)癌痛療效的研究明顯增多。本meta分析通過對(duì)WAA治療癌癥患者癌痛的文獻(xiàn)進(jìn)行了全面回顧，分析13項(xiàng)研究、1005名癌痛患者的數(shù)據(jù)，提示W(wǎng)AA對(duì)癌痛有積極的治療作用。WAA聯(lián)合藥物治療的鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于單純藥物治療，是一種經(jīng)濟(jì)有效的治療癌痛的方法，為制定癌痛干預(yù)策略提供了一定的科學(xué)參考。

原始文獻(xiàn)：Bei Dong, Lu Lin, Qiuyun Chen, Yishu Qi, Fen Wang, Keyan Qian and Li Tian.Wrist-ankle acupuncture has a positive effect on cancer pain: a meta-analysis. BMC Complementary Medicine and Therapies.(2021)21:24.

https://doi.org/10.1186/s12906-020-03193-y

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