抑郁癥是一種常見的精神障礙，全球約 3.5 億人患抑郁癥。在我國，抑郁障礙的 12 個(gè)月患病率為 3.6%，而終生患病率則達(dá)到 6.8%，也就是說，有 6.8% 人一生之中至少經(jīng)歷過一次抑郁癥發(fā)作。我國約有 9500 萬抑郁癥患者，以北京常住人口 2189.3 萬為參照點(diǎn)，中國的抑郁癥患者數(shù)量是一個(gè)一線城市人口數(shù)的 4 倍之多。

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近年來，隨著抑郁癥相關(guān)研究的不斷增加，腸道菌群成為抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的新熱點(diǎn)，也有越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物能夠通過多種途徑直接或間接地影響大腦的功能，調(diào)節(jié)壓力、焦慮和抑郁等行為，并可能在治療神經(jīng)精神疾病方面有轉(zhuǎn)化應(yīng)用。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的“腦-腸軸”功能的失調(diào)，可能是導(dǎo)致抑郁癥的重要原因。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院謝鵬教授團(tuán)隊(duì)EBioMedicine上發(fā)表最新綜述，描述了菌群失調(diào)與抑郁癥之間的關(guān)系，抗抑郁治療中的藥物-菌群的相互作用以及抑郁癥中微生物靶向治療的潛在益處，為今后抑郁癥的研究和臨床治療指明了新的方向[1]。

01腸道菌群與抑郁癥息息相關(guān)

重度抑郁癥（MDD）患者腸道菌群多樣性和特定細(xì)菌豐度發(fā)生變化，某些擬桿菌、分節(jié)絲狀菌、摩根氏菌、新金色分枝桿菌等富集；特別是在微生物多樣性和特定細(xì)菌分類群的相對(duì)豐度方面，從而表明生態(tài)失調(diào)與抑郁癥之間存在關(guān)聯(lián)。

圖2抑郁癥發(fā)展過程中生態(tài)失調(diào)與中樞病理變化的關(guān)系

在抑郁癥中，厚壁菌、放線菌和擬桿菌是受影響最大的門;特別是MDD患者中擬桿菌/厚壁菌比值的增加，其特征在于擬桿菌屬的富集和布勞蒂亞屬，糞桿菌屬和糞球菌屬的消耗。

02腸道菌群代謝物與抑郁

腸道菌群代謝產(chǎn)物，包括膽汁酸、短鏈脂肪酸、神經(jīng)遞質(zhì)、TMAO、脂多糖、乳酸鹽和維生素B等，通過不同途徑影響MDD；

MDD中腸道微生物群組成的變化導(dǎo)致微生物代謝組的變化，這在MDD的發(fā)病機(jī)制中起作用[2]。腸道微生物群衍生的代謝物在抑郁癥中是一把雙刃劍。短鏈脂肪酸（SCFA：乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽）與抑郁癥密切相關(guān)。據(jù)報(bào)道，MDD 患者的 SCFA 耗盡，而它們的給藥通過改善抑郁癥相關(guān)的腸道通透性和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸反應(yīng)性（特別是丁酸鹽）來產(chǎn)生抗抑郁作用。

腸道微生物群直接或間接產(chǎn)生的神經(jīng)遞質(zhì)（例如，血清素和γ氨基丁酸）可以通過調(diào)節(jié)局部腸道生理和調(diào)節(jié)遠(yuǎn)端器官吸收到血液中時(shí)的功能來影響情緒行為。

此外，來自膽堿代謝的微生物群衍生的三甲胺-N-氧化物（TMAO）可以穿過血腦屏障，影響腦病理學(xué)和神經(jīng)精神疾病的發(fā)展。據(jù)報(bào)道，血清 TMAO 水平與抑郁嚴(yán)重程度之間存在正相關(guān)。

其他微生物群衍生的代謝物，如脂多糖（LPS）、乳酸和 B 族維生素也與 MDD 的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

03抑郁癥患者的腸-腦軸

腸道和大腦之間的通信是雙向的，涉及各種途徑，包括神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫途徑。MDD患者的微生物組成和代謝物變化導(dǎo)致腸道微環(huán)境的穩(wěn)態(tài)被破壞，影響腸道上皮的功能，引起腸屏障功能障礙和炎癥反應(yīng)。

腸道代謝物、微生物細(xì)胞成分甚至微生物群通過受損的腸道屏障（“腸漏”）易位，增加了與抑郁癥發(fā)病機(jī)制有關(guān)的全身炎癥反應(yīng)（例如，Th17/調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 （Th17/Treg） 失衡、白細(xì)胞介素 [IL]-6、IL-1β 和腫瘤壞死因子-α （TNF-α））。

據(jù)報(bào)道，腸道神經(jīng)系統(tǒng)（ENS），被稱為“第二大腦”，與腦部疾病的發(fā)展有關(guān)。腸道病理引起的異常 ENS 活性通過改變腸道分泌、免疫防御、運(yùn)動(dòng)和通透性來加重與抑郁相關(guān)的病理變化。

除了ENS，迷走神經(jīng)在將微生物信號(hào)從腸道傳遞到抑郁癥的大腦方面也起著重要作用。

圖3微生物群-腸-腦軸在抑郁癥發(fā)病機(jī)制和微生物群靶向治療中的潛在作用

04腸道微生物群與抗抑郁藥相互作用

目前，藥物干預(yù)仍然是抑郁癥的治療支柱。尤其是口服藥物，對(duì)腸道微生物組成和功能有顯著影響。

藥物和微生物群之間的相互作用可以改變細(xì)菌代謝和藥物活性和功效。有證據(jù)表明，臨床使用的抗抑郁藥具有抗菌作用，特別是對(duì)革蘭氏陽性菌。 據(jù)報(bào)道，SSRIs（選擇性血清素再攝取抑制劑）治療增加了直腸真桿菌的豐度，而三環(huán)類抗抑郁藥增加了鉤狀芽孢桿菌的豐度。與無藥物組相比，度洛西汀還顯著增加了直腸真桿菌的豐度。由于已知這些細(xì)菌在細(xì)菌代謝過程中產(chǎn)生抗炎丁酸鹽，因此它們的豐度增加可能會(huì)對(duì)抗抑郁藥治療產(chǎn)生輔助作用，從而增加有益的藥物作用。

這些數(shù)據(jù)表明，抗抑郁藥會(huì)改變腸道微生物的組成和功能，這可能解釋了它們的部分抗抑郁作用。

05腸道微生物為抑郁患者提供新的治療方向

與宿主的基因組不同，腸道微生物組是動(dòng)態(tài)的、多樣化的，并且能夠進(jìn)行外部調(diào)節(jié)。飲食控制，補(bǔ)充活微生物（單一或混合物種）以及服用有益于微生物群生長的物質(zhì)可以影響微生物組成和功能，以維持腸道的健康平衡。這突出了腸道微生物群作為抑郁癥新治療靶點(diǎn)的可能性。

越來越多的證據(jù)支持各種微生物群靶向療法在緩解抑郁癥方面的功效，包括飲食干預(yù)、FMT、益生菌、益生元、合生元和后生元。

5.1 飲食干預(yù)

飲食是腸道微生物組成和功能的關(guān)鍵決定因素。飲食、腸道微生物群和抑郁癥之間的聯(lián)系已被越來越多地探索。地中海飲食（MD）富含膳食多酚和纖維，具有抗炎特性，被認(rèn)為對(duì)人體健康廣泛有益。一般來說，建議患有或易患抑郁癥的患者采用健康的飲食模式，包括高水平的植物化合物、維生素、礦物質(zhì)、多不飽和脂肪酸和膳食纖維。

5.2 腸道菌群移植（FMT）

腸道菌群移植（FMT）是將健康人腸道中的功能菌群移植到患者腸道內(nèi)，重建新的腸道菌群，達(dá)到對(duì)腸內(nèi)腸外疾病的治療或輔助治療作用。是調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂最快速和有效的方式。

在臨床前研究中，F(xiàn)MT被廣泛證明能夠緩解抑郁樣行為。從健康供體移植微生物群可以緩解小鼠酒精引起的抑郁樣行為，并且還通過抑制神經(jīng)炎癥、糾正腸道微生物群失衡和修復(fù)腸道屏障損傷來改善大鼠應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁表型[3]。

另一項(xiàng)研究評(píng)估了2名口服冷凍FMT膠囊作為MDD患者附加療法的療效，發(fā)現(xiàn)移植后4周抑郁癥狀明顯改善，胃腸道癥狀也明顯改善[4]。

5.3 益生菌

益生菌是活的微生物，當(dāng)給予足夠的量時(shí)，有益于宿主健康。益生菌是研究最多的抑郁癥微生物群靶向療法。之前的一項(xiàng)綜合研究確定了 178 種可以減輕抑郁癥的物種和亞種益生菌;大多數(shù)用于抑郁癥治療的益生菌方案基于乳酸桿菌屬和雙歧桿菌屬。

5.4 益生元

益生元是有益于宿主健康的底物，通過腸道微生物群選擇性地利用。這可以促進(jìn)一些有益細(xì)菌的生長。之前的一項(xiàng)研究總結(jié)了各種益生元抗抑郁作用的臨床前和臨床證據(jù)。

低聚果糖 （FOS） 和低聚半乳糖 （GOS） 是治療抑郁癥中記錄最多的益生元，還有多酚、菊粉和來自蔬菜、草藥和植物的化合物。例如，慢性益生元FOS和GOS給藥改善C57BL / 6J雄性小鼠應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為，這伴隨著腸道菌群的正?；傺准?xì)胞因子的減少，以及醋酸和丙酸鹽的增加，這些變化與行為改善有關(guān)。

益生元不會(huì)對(duì)身體產(chǎn)生直接影響，而是通過促進(jìn)益生菌的生長間接有益于宿主健康。因此，益生元經(jīng)常與益生菌一起用于抑郁癥治療。

5.5 合生元

益生菌和益生元的發(fā)展導(dǎo)致了結(jié)合兩者優(yōu)點(diǎn)的合生元的發(fā)展。合生元補(bǔ)充劑（含有嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和雙歧雙歧桿菌加菊粉）可改善超重或肥胖成人的抑郁癥狀。

鑒于益生菌和益生元之間的共生關(guān)系，合生元可能會(huì)推動(dòng)抑郁癥治療的下一個(gè)突破。益生菌和益生元的同時(shí)給藥被認(rèn)為可以提高有益腸道細(xì)菌的活性。

5.6后生元

對(duì)宿主健康有益的無生命微生物細(xì)胞和/或其成分和代謝物被定義為后生元。研究報(bào)告稱，用熱處理的益生菌植物乳桿菌衍生的后生元（特別是它們的代謝物）進(jìn)行預(yù)處理，通過調(diào)節(jié)腸腦軸來保護(hù)小鼠免受沙門氏菌誘導(dǎo)的抑郁樣行為。

一些細(xì)菌代謝物，如SCFAs和BAs作為后生元。用丁酸鈉口服治療恢復(fù)了紫杉醇誘導(dǎo)的微生物群組成和腸道屏障完整性的改變，并緩解了小鼠的抑郁樣行為。

總結(jié)與展望

腸道微生物群在調(diào)節(jié)人類健康方面起著至關(guān)重要的作用。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)了腸道菌群及其代謝物對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制的影響。基于微生物群的抑郁癥診斷和治療是未來的研究方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Liu L, Wang H, Chen X, et al. Gut microbiota and its metabolites in depression: from pathogenesis to treatment[J]. EBioMedicine, 2023, 90.

[2]Nicolas G R, Chang P V. Deciphering the chemical lexicon of host–gut microbiota interactions[J]. Trends in pharmacological sciences, 2019, 40(6): 430-445.

[3]Xu Z, Liu Z, Dong X, et al. Fecal microbiota transplantation from healthy donors reduced alcohol-induced anxiety and depression in an animal model of chronic alcohol exposure[J]. Chin. J. Physiol, 2018, 61: 360-371.

[4]Doll J P K, Vázquez-Castellanos J F, Schaub A C, et al. Fecal microbiota transplantation (FMT) as an adjunctive therapy for depression—case report[J]. Frontiers in Psychiatry, 2022, 13: 815422.

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