大量臨床試驗和流行病學(xué)研究表明，飲用綠茶對健康有益，包括顯著降低收縮壓和空腹血糖，以及減輕2型糖尿病患者和中央型肥胖女性的體重。綠茶葉中最豐富的多酚是表皮酸鹽（EGCG）、甲酸膽（ECG）、表皮酸鹽（EGC）和葉酸（EC），占綠茶固體提取物的30%-42%。其中EGCG 約占綠茶葉中兒茶素總量的 50%，ECG占 20%。

然而，哺乳動物中綠茶兒茶素的生物利用率低，使得在人類口服后很很難達(dá)到抗氧化的有效濃度。 然而，一些獨立的臨床試驗證實，飲用綠茶的確改善了各種健康參數(shù)。在口服4.5 g無咖啡因的綠茶固體后，人體內(nèi)綠茶兒茶素最大血漿濃度達(dá)2.5μM。然而，一些獨立的臨床試驗報道了EGCG和ECG對健康參數(shù)方面的有益作用。因此，本研究旨在測試 2.5 μM 濃度下是否仍然足以在秀麗隱桿線蟲中通過誘導(dǎo)線粒體反應(yīng)來延長壽命。

1、EGCG和ECG在低劑量使用時，可促進(jìn)壽命、健康和抗壓力

哺乳動物的綠茶兒茶素的口服吸收和絕對生物利用度很低，在給人口服4.5 g無咖啡因的綠茶固體后，綠茶兒茶素最大血漿濃度達(dá)2.5μM。然而，一些獨立的臨床試驗報道了EGCG和ECG在健康參數(shù)方面的有益作用。因此，本研究假設(shè)較低濃度的EGCG和ECG仍然有效，并改善線蟲的壽命和抗逆性。事實上,在濃度2.5μM下應(yīng)用EGCG和ECG是足以顯著延長秀麗隱桿線蟲的壽命(表1)，EGCG能延長28.8±0.3至30.8±0.1天(圖1)，而ECG則延長28.8±0.3至30.6±0.3天(圖1B)，即EGCG和ECG分別引起6.9%和6.2%的壽命延長。EGCG治療后最大壽命由35.7±0.6天延長至36.9±0.1天(表1)(圖1A)， ECG治療后最大壽命由35.7±0.6天延長至37.1±0.3天(表1)(圖1B)， 即EGCG治療延長3.4%，ECG治療延長3.9%。

接下來，本研究測試了延長壽命是否也與改善健康和抗壓能力有關(guān)。其中，運動能力是健康的一個合適的標(biāo)志。EGCG和ECG處理在培養(yǎng)7天后改善了線蟲的運動能力(圖1C)。此外，ECGC(圖1D)和ECG(圖1E)處理線蟲7 d后，顯著提高了對自由基產(chǎn)生物百草酯的耐受性(表2)。因此，EGCG和ECG增強(qiáng)了健康和抗壓能力，這兩個指標(biāo)都是健康的關(guān)鍵。

2、EGCG和ECG對復(fù)合物I的抑制會暫時抑制線粒體呼吸，并誘導(dǎo)短暫的ROS信號

先前的研究表明，綠茶兒茶素通過增加ROS水平誘導(dǎo)SIRT1/SIR-2.1和FOXO/DAF-16信號通路，然而ROS的來源仍未確定。本研究證實，ROS對于兒茶素誘導(dǎo)的壽命延長至關(guān)重要，這表明抗氧化劑丁基羥基苯甲醚(BHA)阻止了ECGC(圖2A)和ECG(圖2B)的壽命延長作用。本研究還發(fā)現(xiàn)25μM的EGCG和ECG顯著抑制小鼠肝臟線粒體復(fù)合物I的活性(圖2C)和大鼠肝臟分離出的線粒體呼吸(圖2D)。這些發(fā)現(xiàn)與暴露于2.5μM EGCG(圖2E)或ECG(圖2F) 6-12小時后線蟲線粒體呼吸減少的發(fā)現(xiàn)相一致。

值得注意的是，用EGCG(圖2E)和ECG(圖2F)處理24 h和120 h后線粒體呼吸恢復(fù)，表明最初受損的線粒體功能得到了補(bǔ)償。線粒體呼吸最初的減少和隨后的復(fù)蘇時間進(jìn)程與ROS水平相關(guān)：ECGC處理6 h后(圖2 g)和ECG處理12 h(圖2 h)后顯著增加，兒茶素治療24 h和120 h后大幅下降(圖2 g, 2 h)。

3、AMPK和SIRT1對兒茶素誘導(dǎo)的壽命延長至關(guān)重要

抑制復(fù)合物I減少NADH氧化為NAD+，這是糖酵解過程中甘油醛3-磷酸轉(zhuǎn)化為1,3 -二磷酸甘油酸所必需的。因此，降低NAD+水平會阻礙糖酵解和丙酮酸的產(chǎn)生，丙酮酸進(jìn)入克雷布斯循環(huán)轉(zhuǎn)化為水和CO2。與這些報告一致，ECGC使放射性標(biāo)記的葡萄糖氧化降低了20%，C-14標(biāo)記的CO2產(chǎn)生受損(圖3A)。ECG也傾向于減少葡萄糖的周轉(zhuǎn)，但效果不顯著(圖3A)。

與兒茶素誘導(dǎo)的線粒體呼吸抑制(圖2E, 2F)和糖酵解抑制(圖3A)一致，EGCG處理6 h(圖3B)和ECG處理12 h(圖3C)后線蟲總ATP水平下降，24 h后恢復(fù)。ATP缺乏會導(dǎo)致AMP / ATP比值升高，會激活A(yù)MP依賴的激酶AMPK。AMPK、AAK-2參與糖酵解受損和胰島素/IGF-1信號的壽命延長。而EGCG(圖3D)和ECG(圖3E)在AKK-2缺陷突變體中未能延長壽命。值得注意的是，AMPK通過增加細(xì)胞內(nèi)NAD+水平來增強(qiáng)NAD+依賴的III型去乙酰化酶sirtuin 1活性。在sir-2.1缺陷突變體中，EGCG(圖3F)和ECG(圖3G)沒有實現(xiàn)壽命延長，證明EGCG和ECG通過AMPK-和sirt1依賴的方式延長壽命。這些發(fā)現(xiàn)與之前的報告一致，表明兒茶素的壽命延長依賴于AMPK、SIRT1和FOXO。

4、p38 MAPK、NRF2 和 FOXO 是兒茶素延長壽命所必需的

如圖2所示，EGCG和ECG阻斷復(fù)合物I的活性，從而誘導(dǎo)ROS水平短暫升高。ROS和AMPK是p38 MAP激酶通路的潛在介質(zhì)。哺乳動物p38 MAPK的同源物PMK-1已被確定為線蟲壽命延長的關(guān)鍵組成部分。根據(jù)之前的報道，本研究發(fā)現(xiàn)無論是EGCG(圖4A)還是ECG(圖4B)治療都延長了pmk-1缺陷突變體的壽命。接下來，測試轉(zhuǎn)錄因子SKN1是否參與兒茶素引發(fā)的壽命延長。SKN1是NRF2的蠕蟲同源物，也是氧化應(yīng)激條件下PMK1的下游靶點。同樣，在skn-1突變體蠕蟲中沒有觀察到EGCG(圖4C)或ECG誘導(dǎo)的壽命延長(圖4D)。DAF-16是哺乳動物FOXO的同源物，能對環(huán)境應(yīng)激作出反應(yīng)。Daf-16突變體蠕蟲對氧化應(yīng)激敏感，并縮短了壽命。

此外，DAF-16可以激活或抑制與線蟲的壽命、抗逆性和脂肪儲存相關(guān)的靶基因的轉(zhuǎn)錄。EGCG和ECG分別使daf-16缺陷線蟲的平均壽命從20.1±0.1下降到19.8天(圖4E)，從20.1±0.1下降到19.4±0.2天(圖4F)。EGCG治療組最大壽命從22.5±0.3天降低到22.2±0.2天(圖4E)， ECG治療組最大壽命從22.5±0.3天降低到21.7±0.6天(圖4F)。這些結(jié)果表明，DAF-16對于EGCG和ECG的壽命延長是必不可少的，并且表明DAF-16缺陷線蟲尤其容易受到兒茶素誘導(dǎo)ROS水平升高。

5、EGCG和ECG誘導(dǎo)ROS的適應(yīng)性反應(yīng)

mampk /SIRT1和p38MAPK/NRF2/FOXO信號級聯(lián)與抗氧化防御機(jī)制相關(guān)。線蟲體內(nèi)主要的抗氧化酶包括五種不同的超氧化物歧化酶，它們將超氧化物轉(zhuǎn)化為過氧化氫，以及兩種過氧化氫酶，它們確保過氧化氫隨后轉(zhuǎn)化為水。EGCG處理24h后SOD活性增加(圖5A)， 7d后CTL活性增加(圖5B)。同時，ECG處理在24 h和7d后，SOD活性沒有顯著增加(圖5A)，但CTL活性增加(圖5B)。SOD和CTL活性的增強(qiáng)與EGCG和ECG治療24小時后ROS水平的下降有關(guān)。

值得注意的是，EGCG和ECG延長壽命的效果依賴于SOD-2(圖5C)和過氧化氫酶2 (CTL-2)(圖5D)。如圖3所示，EGCG和ECG對復(fù)合物I的抑制也伴隨著葡萄糖氧化的降低。與這一發(fā)現(xiàn)相一致的是，在EGCG或ECG治療120小時后，脂肪含量顯著降低(圖5E)，表明兒茶素誘導(dǎo)了細(xì)胞代謝的長期重編程。

總的來說，應(yīng)用綠茶兒茶素EGCG和ECG可以通過誘導(dǎo)細(xì)胞分裂反應(yīng)延長線蟲的壽命。抑制復(fù)合物I引起短暫的ROS升高，刺激抗氧化防御酶SOD和CAT，激活PMK-1/SKN-1/DAF-16通路(圖6)。此外，復(fù)合物I抑制導(dǎo)致細(xì)胞ATP水平暫時下降，從而激活A(yù)AK-2/SIR-2.1信號。從長遠(yuǎn)來看，這些依賴能量和ROS的通路的重新連接會減少脂肪含量，延長健康和壽命。

而該研究通訊作者、ETH健康科學(xué)與技術(shù)系能量代謝中心Michael Ristow教授指出：“這意味著綠茶兒茶素實際上不是抗氧化劑，而是一種促氧化劑，可以激發(fā)機(jī)體提高自我保護(hù)能力，這個作用與接種疫苗類似?！钡ㄗh不要服用綠茶提取物或濃縮物：“達(dá)到一定的濃度后，它就會變成有毒物質(zhì)。高劑量兒茶素會抑制線粒體，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，這在肝臟中尤其危險。任何過量攝入這些多酚的人都有損傷器官的風(fēng)險。”

原文來源：

Jing Tian, et al. Green tea catechins EGCG and ECG enhance the fitness and lifespan of Caenorhabditis elegans by complex I inhibition.AGING 2021, Vol. 13, No. 19.

https://doi.org/10.18632/aging.203597 

來源：MedSci原創(chuàng)

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