撰文丨王聰 

編輯丨王多魚 

排版丨水成文 

CAR-T細(xì)胞療法，即嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法，簡單來說，就是把病人的免疫T細(xì)胞在體外通過生物工程改造，使其識別腫瘤細(xì)胞表面的抗原，然后把這些細(xì)胞輸回病人體內(nèi)，達(dá)到識別、殺死癌細(xì)胞的效果。自2017年以來，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了6款CAR-T細(xì)胞療法，用于治療幾種血液類癌癥。 

雖然CAR-T細(xì)胞療法顯示出了令人印象深刻的癌癥治療效果，但細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS，也叫做細(xì)胞因子風(fēng)暴）導(dǎo)致的危及生命的并發(fā)癥為嚴(yán)重阻礙了其更廣泛的應(yīng)用。

2023年9月11日，國家納米科學(xué)中心梁興杰研究員、吳雁研究員團(tuán)隊(duì)合作，在Nature 子刊 Nature Biomedical Engineering 上發(fā)表了題為：Suppression of cytokine release syndrome during CAR-T-cell therapy via a subcutaneously injected interleukin-6-adsorbing hydrogel 的研究論文。 

該研究開發(fā)了一種結(jié)合了促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6（IL-6）的抗體的溫敏性水凝膠，在CAR-T細(xì)胞輸注前皮下注射，能夠在細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）期間顯著降低IL-6的水平，從而預(yù)防細(xì)胞因子風(fēng)暴這種可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果的副作用，同時(shí)還保持了CAR-T細(xì)胞治療的抗腫瘤療效。 

此外，注射的水凝膠在冰敷冷卻后會(huì)發(fā)生凝膠-溶膠狀態(tài)裝歡，從而可被注射器輕松取出。

細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）的特征是IL-6、TNF-α等細(xì)胞因子水平急劇升高，從而引起高熱、體重減輕、器官功能衰竭等一系列癥狀甚至是死亡。臨床上通常采用糖皮質(zhì)激素抑制CRS，但這種激素不僅能抑制CRS，還能抑制CAR-T細(xì)胞活性及患者的免疫系統(tǒng)。 

越來越多的研究表明，某些免疫細(xì)胞，特別是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，參與了嚴(yán)重的CRS和神經(jīng)毒性。這些細(xì)胞是包括 IL-6 在內(nèi)的毒性細(xì)胞因子的主要來源。 

IL-6在CRS的發(fā)生、發(fā)展和治療中發(fā)揮重要作用，是導(dǎo)致患者因CRS發(fā)生生命危險(xiǎn)的主要原因。 

IL-6R/IL-6阻斷抗體，例如siltuximab（IL-6抗體）和tocilizumab（IL-6受體抗體）已被廣泛用于治療CRS。然而，目前的IL-6R/IL-6阻斷抗體策略面臨以下挑戰(zhàn)： 

1、這些抗體很容易從體內(nèi)清除。 

2、全身性引入阻斷抗體一般會(huì)引起高尿酸血癥、呼吸道感染、肝毒性等不良反應(yīng)，許多臨床研究顯示，tocilizumab不能控制遲發(fā)性神經(jīng)毒性，甚至可能加重神經(jīng)毒性。 

3、目前臨床上的CRS管理策略需要持續(xù)監(jiān)測CAR-T細(xì)胞輸注后的細(xì)胞因子和CRS相關(guān)癥狀。任何延誤IL-6R/IL-6阻斷抗體的使用都會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性反應(yīng)，包括器官衰竭甚至患者死亡。 

美國移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASTCT）定義了CRS分級系統(tǒng)并提供了干預(yù)指導(dǎo)，但是，根據(jù)已經(jīng)發(fā)生的癥狀的嚴(yán)重程度給予相應(yīng)的干預(yù)措施，即使及時(shí)干預(yù)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)CRS時(shí)也可能已經(jīng)對患者造成了永久性損害。而在CRS發(fā)生前給予IL-6R/IL-6阻斷抗體會(huì)影響體內(nèi)正常的IL-6水平。

到目前為止，仍很難準(zhǔn)確預(yù)測患者是否會(huì)發(fā)生CRS、何時(shí)會(huì)發(fā)生CRS，以及其嚴(yán)重程度。因此，迫切需要探索可在給患者CAR-T細(xì)胞輸注前應(yīng)用的新療法，以預(yù)防CRS的發(fā)生。在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了一種IL-6海綿（IL-6 sponge，IL-6S），通過將IL-6特異性抗體化學(xué)偶聯(lián)到溫敏性水凝膠上制成。用于預(yù)防CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）。

IL6S可預(yù)防CAR-T細(xì)胞誘導(dǎo)的細(xì)胞因子風(fēng)暴及相關(guān)不良反應(yīng)在CAR-T細(xì)胞輸注前給予IL6S，可實(shí)時(shí)捕獲細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）期間異常升高的IL-6。IL6S還能預(yù)防包括高死亡率、體重減輕和低血壓在內(nèi)的CRS相關(guān) 癥狀，而它不影響CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果。 

此外，在注射部位進(jìn)行冰敷冷卻后，水凝膠會(huì)發(fā)生凝膠-溶膠狀態(tài)轉(zhuǎn)換，可以使用注射器輕松地取出。 

這種基于水凝膠的IL-6海綿策略將對細(xì)胞因子風(fēng)暴（CRS）的治療從傳統(tǒng)的抗體阻斷緩解轉(zhuǎn)化為有效的預(yù)防，具有開發(fā)更安全的CAR-T細(xì)胞療法的潛力。

題圖為論文通訊作者、國家納米科學(xué)中心梁興杰研究員

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