▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)編輯

肥胖癥能夠?qū)е露喾N心血管和代謝疾病，比如高血壓和糖尿病。然而，將這些疾病產(chǎn)生的原因歸于脂肪過多卻把問題想得太簡(jiǎn)單了。雖然脂肪組織最基礎(chǔ)的功能是儲(chǔ)存能量，但是如果深究，它還在調(diào)節(jié)食物攝入，胰島素敏感性，體溫，免疫反應(yīng)等多種生理過程中起到關(guān)鍵性作用。

近日，在學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞》上發(fā)表的一篇綜述指出，脂肪組織具有強(qiáng)大的可塑性，而這一可塑性的丟失或缺陷才是導(dǎo)致肥胖癥病理結(jié)果和心血管代謝疾病進(jìn)展的原因。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享這篇綜述的部分精彩內(nèi)容，點(diǎn)擊文末“閱讀全文/Read more”即可訪問綜述全文網(wǎng)址。

脂肪組織的類型和多重可塑性

脂肪組織可以分為三種主要類型，分別為白色脂肪（WAT）、米色脂肪和棕色脂肪。其中白色脂肪是最常見的脂肪組織，幾乎可以在身體的任何部位發(fā)現(xiàn)。它的一個(gè)主要功能是根據(jù)全身的能量水平變化，儲(chǔ)存或釋放能量。白色脂肪是個(gè)身體必需的內(nèi)分泌器官，分泌多種激素和其它因子，統(tǒng)稱為脂肪因子（adipokine）。

米色和褐色脂肪在總脂肪組織中占比不高，但是由于它們具有產(chǎn)生熱量的能力，對(duì)新陳代謝產(chǎn)生重要的影響。完全激活的產(chǎn)熱脂肪組織能夠?qū)⑷祟惖哪芰肯脑黾?0%~80%。產(chǎn)熱脂肪對(duì)人類適應(yīng)寒冷環(huán)境非常重要。不過目前對(duì)它們的興趣在于它們消耗過多營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的能力。

圖片來源：123RF

綜述作者指出，脂肪組織具有多重可塑性。比如，針對(duì)環(huán)境的冷熱，脂肪組織可以從表型、代謝特征和結(jié)構(gòu)方面產(chǎn)生適應(yīng)性變化。在表型方面，冷刺激可以導(dǎo)致白色脂肪的褐化，表現(xiàn)為脂滴的結(jié)構(gòu)出現(xiàn)變化，大量線粒體生成，和支持高水平燃料氧化的轉(zhuǎn)錄程序的上調(diào)。在代謝方面，冷刺激促進(jìn)從能量?jī)?chǔ)存到能量使用的代謝轉(zhuǎn)變。脂肪細(xì)胞受到多種神經(jīng)、免疫和代謝物衍生信號(hào)的調(diào)控，嚴(yán)格控制熱量的產(chǎn)生。在結(jié)構(gòu)方面，脂肪組織會(huì)重塑其結(jié)構(gòu)，支持更多熱量產(chǎn)生，包括生成更多的脂肪細(xì)胞，促進(jìn)血管增生和交感神經(jīng)纖維的分支。重要的是，這些改變是可逆的，在去除冷刺激之后，褐色脂肪可以通過稱為白化的過程轉(zhuǎn)變?yōu)榘咨尽?/p>

在轉(zhuǎn)變?yōu)槊咨秃稚局?，白色脂肪還具有多重其它的可塑性。包括在某些情況下它們可以去分化和再分化。在結(jié)構(gòu)上，脂肪組織可以根據(jù)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)過?；驙I(yíng)養(yǎng)不足的狀態(tài)而產(chǎn)生驚人的擴(kuò)張或者縮小。作者指出，人體脂肪比重可以從普通的10%~20%（男性）和15%~30%（女性），下降到健身運(yùn)動(dòng)員的5%以下，而在嚴(yán)重肥胖癥患者中可上升到70%以上。脂肪組織可以通過兩種途徑來增加其體積，分別為脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加和脂肪細(xì)胞的體積變大。

▲脂肪組織的多種可塑性（圖片來源：參考資料[1]）

脂肪可塑性下降才是疾病產(chǎn)生的原因？

由于肥胖與胰島素抗性和多種代謝疾病風(fēng)險(xiǎn)升高相關(guān)，因此簡(jiǎn)單的理解是脂肪組織越多對(duì)健康越不利。然而不論在人類還是在模型動(dòng)物中，我們都能夠發(fā)現(xiàn)“健康的胖子”的例子，就是說雖然脂肪組織很多，但是這些個(gè)體卻沒有表現(xiàn)出胰島素抗性和代謝疾病的特征。比如在動(dòng)物模型中，敲除瘦素基因的小鼠（ob/ob）因?yàn)槌詡€(gè)不停，導(dǎo)致嚴(yán)重肥胖，體內(nèi)的脂肪組織中充滿了體積很大的脂肪細(xì)胞。同時(shí)它們表現(xiàn)出葡萄糖不耐受等代謝疾病特征。然而ob/ob小鼠的這些代謝失調(diào)可以被過度表達(dá)提高胰島素敏感性的激素脂聯(lián)素（adiponectin），或者敲除膠原蛋白 6來化解。值得一提的是，在ob/ob小鼠中敲除膠原蛋白6后，雖然小鼠的脂肪細(xì)胞極度龐大，但是小鼠的代謝疾病卻反而比ob/ob小鼠的癥狀輕了很多。

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，敲除膠原蛋白6可以防止纖維化的產(chǎn)生，讓包圍脂肪細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)更為具有彈性，允許脂肪細(xì)胞無限制地?cái)U(kuò)展。這一結(jié)果和類似的研究結(jié)果顯示，高度肥大的脂肪細(xì)胞本身不見得有害，而脂肪細(xì)胞的可塑性下降，無法繼續(xù)變大反而有害！那么哪些因素能夠?qū)е轮炯?xì)胞的可塑性下降呢？

圖片來源：123RF

綜述作者指出，多種因素之間的相互影響和協(xié)同作用會(huì)導(dǎo)致脂肪組織可塑性的下降。而可塑性的下降最終會(huì)導(dǎo)致脂肪組織的代謝功能失常。比如，隨著動(dòng)物和人類的衰老，可以分化生成新脂肪細(xì)胞的脂肪祖細(xì)胞（APC）增殖能力下降，而且在脂肪組織中會(huì)積累衰老（senescent）APC。這些APC的變化降低了新生脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的能力，降低了脂肪組織擴(kuò)展的可塑性。

此外，脂肪組織的纖維化也是功能失常脂肪的經(jīng)典性標(biāo)志。在這種情況下，脂肪組織的細(xì)胞外基質(zhì)過多積累，導(dǎo)致組織變硬。這一方面會(huì)通過機(jī)械刺激脂肪細(xì)胞，影響脂肪細(xì)胞的功能，另外，細(xì)胞外基質(zhì)是生長(zhǎng)因子的儲(chǔ)存庫(kù)，細(xì)胞外基質(zhì)的變化導(dǎo)致脂肪組織的信號(hào)環(huán)境出現(xiàn)變化。而且，纖維化的細(xì)胞外基質(zhì)限制了脂肪組織的擴(kuò)展。

長(zhǎng)期慢性炎癥也是脂肪組織功能失常和全身代謝失調(diào)的經(jīng)典性標(biāo)志。在小鼠和人類中，肥胖會(huì)顯著增加脂肪組織中的巨噬細(xì)胞，它們與多種炎癥信號(hào)通路的激活相關(guān)。CD8陽(yáng)性T細(xì)胞在肥胖早期浸潤(rùn)脂肪組織后會(huì)刺激巨噬細(xì)胞的募集和炎癥。

▲導(dǎo)致脂肪功能失常的多種因素（圖片來源：參考資料[1]）

這些因素的相互作用，導(dǎo)致健康白色脂肪組織的代謝靈活性下降。這表現(xiàn)為在飽足時(shí)出現(xiàn)胰島素抗性，餐后葡萄糖和脂質(zhì)的吸收能力下降，脂肪裂解不受控制，以及血液循環(huán)中游離脂肪酸（FFA）水平升高。而在饑餓的時(shí)候，脂肪組織代謝靈活性下降表現(xiàn)為皮下白色脂肪的受兒茶酚胺刺激的脂肪分解水平下降。

靶向脂肪組織的策略

綜述作者指出，全球范圍內(nèi)的肥胖癥和心血管代謝疾病的流行急需創(chuàng)新療法的開發(fā)，而脂肪細(xì)胞是這些健康問題的中心，它是導(dǎo)致疾病發(fā)生的重要原因之一，同時(shí)也是開發(fā)療法的有前景的靶標(biāo)。脂肪組織功能失常在多種疾病中的中心作用和它本身出色的可塑性，支持通過調(diào)節(jié)脂肪可塑性開發(fā)創(chuàng)新療法的前景。

此前對(duì)噻唑烷二酮類藥物（TZDs）的研究顯示，增強(qiáng)脂肪組織的擴(kuò)展能力對(duì)代謝疾病有益。TZDs是PPARγ受體的配體之一，而PPARγ是脂肪生成的主要調(diào)節(jié)因子。激活PPARγ可以導(dǎo)致脂肪細(xì)胞分化的增加，在有些脂肪組織中能夠提高脂肪細(xì)胞增大的能力。已有研究顯示，TZDs的抗糖尿病作用很大一部分源于它們促進(jìn)健康脂肪組織擴(kuò)增的能力。不過，由于某些TZDs的臨床副作用，它們的應(yīng)用并沒有得到推廣。

作者指出，對(duì)脂肪祖細(xì)胞調(diào)節(jié)、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞和脂肪組織中其它細(xì)胞的更為深入的理解，可能幫助發(fā)現(xiàn)促進(jìn)對(duì)代謝有益的組織重塑的新靶點(diǎn)。比如，可能通過影響有益的脂肪祖細(xì)胞分化，在促進(jìn)脂肪細(xì)胞生成的同時(shí)，降低脂肪細(xì)胞的體積變大，脂肪纖維化和炎癥。另外，提高產(chǎn)熱脂肪組織的豐度和活性也是一個(gè)有希望的策略，它能夠提高能量消耗，從而同時(shí)對(duì)抗代謝疾病和肥胖癥。

參考資料：

[1] Sakers et al., (2022). Adipose-tissue plasticity in health and disease. Cell, https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.016

[2] When it comes to obesity, the problem isn’t an excess of fat but its loss of function, researchers argue. Retrieved February 14, 2022, from https://www.eurekalert.org/news-releases/941510

[3] McNeill et al., (2021). Human brown adipose tissue as a therapeutic target: warming up or cooling down? European Journal of Endocrinology, https://doi.org/10.1530/EJE-20-1439

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