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【婦產(chǎn)每日一文】專家觀點(diǎn)丨孕期葉酸補(bǔ)充劑選擇活性葉酸更好嗎？

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2025年05月12日 04:36

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院楊年紅教授

葉酸也叫維生素B9，是人體需要的必需營養(yǎng)素，參與多種生理功能，尤其是在DNA合成、甲基化和核苷酸代謝中起關(guān)鍵作用。人體缺乏葉酸會影響諸多生理功能，如導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥、巨幼紅細(xì)胞貧血等。孕期葉酸需要量增加，孕早期缺乏葉酸會影響胎兒發(fā)育，導(dǎo)致神經(jīng)管畸形等出生缺陷的發(fā)生。

我國2022版《備孕和孕期婦女膳食指南》推薦：備孕婦女應(yīng)從孕前至少3個(gè)月起，每天服用葉酸補(bǔ)充劑400μg葉酸，并持續(xù)至整個(gè)妊娠期。建議有高風(fēng)險(xiǎn)因素的婦女在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用葉酸，但臨床上對高危因素的界定并不完全一致，且由于葉酸補(bǔ)充劑種類繁多，劑量不一，除了單一的葉酸片，還有許多復(fù)合礦物質(zhì)維生素補(bǔ)充劑中也含有劑量不等的葉酸，有些婦女還會同時(shí)服用多種補(bǔ)充劑，因此，臨床上葉酸補(bǔ)充劑服用不規(guī)范的現(xiàn)象較為常見。越來越多的證據(jù)表明，葉酸服用不當(dāng)也會給生殖健康帶來損害。隨著葉酸補(bǔ)充劑種類的增加，活性葉酸也進(jìn)入了公眾的視野，什么是活性葉酸？活性葉酸是否更好？我應(yīng)該服用活性葉酸嗎？臨床醫(yī)生常常需要面對這些疑問。本文結(jié)合最新研究進(jìn)展，根據(jù)葉酸的種類和代謝特點(diǎn)，就葉酸補(bǔ)充劑的合理選用進(jìn)行論述。

一、葉酸的種類和代謝特點(diǎn)

1.天然葉酸

天然葉酸(folate)是由蝶啶、對氨基苯甲酸與1個(gè)或多個(gè)谷氨酸結(jié)合而成的一組化學(xué)結(jié)構(gòu)相似、生化特征相近的化合物的統(tǒng)稱（見圖1）。干豆類（黑眼豆、鷹嘴豆）、綠葉蔬菜（如菠菜、油菜、莧菜、油麥菜、蒜苗、韭菜等）、發(fā)酵食品、動物內(nèi)臟（如羊肝、鴨肝、雞肝、豬腎等）、蛋黃等天然食物中含葉酸較為豐富。但天然食物中的葉酸主要為多谷氨酸四氫葉酸(THF)及其衍生物，性質(zhì)不穩(wěn)定，食物加工過程中遇熱、光和酸等因素易被破壞，且多谷氨酸葉酸需要先分解為單谷氨酸葉酸后才能被腸道吸收，其吸收利用率較低，受食物成分和加工方式的影響較大，普通膳食很難滿足人體對葉酸的生理需要，因此人群中葉酸缺乏的現(xiàn)象較為普遍。

為彌補(bǔ)膳食葉酸的不足，預(yù)防因葉酸缺乏導(dǎo)致的健康問題，目前全球共有80多個(gè)國家采取了食品強(qiáng)化，其中69個(gè)國家強(qiáng)制要求在面粉/玉米粉等主食中添加葉酸，17個(gè)國家允許在食品中自愿添加葉酸。我國從2009年開始啟動增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項(xiàng)目，對計(jì)劃懷孕的婦女免費(fèi)提供葉酸補(bǔ)充劑，顯著降低了我國新生兒中神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率。

2.合成葉酸-傳統(tǒng)的葉酸補(bǔ)充劑

傳統(tǒng)的葉酸補(bǔ)充劑或用于食品強(qiáng)化的葉酸為合成葉酸(Folic Acid ，F(xiàn)A)，為氧化態(tài)的單谷氨酸葉酸，其化學(xué)成分單一，性質(zhì)穩(wěn)定，經(jīng)腸道吸收后在肝臟轉(zhuǎn)化為具有生理活性的葉酸，其吸收率較天然葉酸更高，可有效補(bǔ)充食物中的不足，且價(jià)格便宜，因此廣泛用于食品強(qiáng)化或膳食補(bǔ)充劑中?；旌鲜澄镏刑烊蝗~酸的生物利用率約為50%，F(xiàn)A的生物利用率約為85%，是膳食葉酸的1.7倍，為便于評價(jià)和比較，葉酸攝入量以膳食葉酸當(dāng)量(DFE)為單位，1μg膳食葉酸=1μgDFE， 1μgFA=1.7μgDFE。

不同于天然食物中的葉酸，化學(xué)合成的FA本身不具有生理功能，它需要經(jīng)腸道吸收后主要由肝門靜脈轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，并在肝臟二氫葉酸還原酶(DHFR)的催化下，依次加氫還原為二氫葉酸(DHF)和四氫葉酸(THF)，再進(jìn)一步在亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)的作用下還原為5-甲基四氫葉酸 (5-MTHF)才能發(fā)揮生理作用。人體中DHFR的活性是限制FA轉(zhuǎn)化速度的重要的瓶頸，研究證實(shí)，當(dāng)受試者服用FA的劑量超過300～400μg/d時(shí)，就有部分人不能將其完全轉(zhuǎn)化，在其血液中能檢測到未代謝的FA；當(dāng)服用葉酸的劑量超過500μg/d時(shí)，則所有受試者血液中均可檢出FA。葉酸代謝過程中的另一個(gè)關(guān)鍵酶是亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)，人群中相關(guān)基因位點(diǎn)的多態(tài)性導(dǎo)致該酶的活性差異，我國人群中常見的677位(rs1801133)上的C>T突變可導(dǎo)致酶活性降低30%（CT型）或75%（TT型），限制葉酸的代謝活化。當(dāng)食用的葉酸強(qiáng)化食物或服用的補(bǔ)充劑中FA含量過高時(shí)，人體沒有足夠的DHFR將其轉(zhuǎn)化為THF，尤其是在MTHFR基因突變導(dǎo)致葉酸代謝酶活性不足的人中，將5-10 亞甲基四氫葉酸進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為5-MTHF的能力減弱，更容易導(dǎo)致體內(nèi)未代謝FA的蓄積。由于天然食物和人體中均不含F(xiàn)A，為區(qū)別體內(nèi)其他形式的葉酸，將人體內(nèi)檢測到的FA稱作未代謝葉酸(UMFA)，UMFA在體內(nèi)蓄積所帶來的健康損害，正日益受到關(guān)注。

3.活性葉酸-新型葉酸補(bǔ)充劑

活性葉酸是葉酸補(bǔ)充劑領(lǐng)域近年出現(xiàn)的新品種，指5-MTHF的鈣鹽或胺糖化合物。由于這種葉酸不受DHFR和MTHFR這兩種酶的催化能力的制約，服用后可直接分解為具有生理活性的5-MTHF發(fā)揮生理作用，不存在UMFA蓄積的問題。美國和歐洲已經(jīng)批準(zhǔn)其用于處方和非處方葉酸補(bǔ)充劑中。2020年美國的一項(xiàng)調(diào)查顯示，活性葉酸已被應(yīng)用于32%的處方補(bǔ)充劑和25%的非處方補(bǔ)充劑中。

不同類型葉酸的代謝過程如圖2所示：

圖1 葉酸的種類和結(jié)構(gòu)

圖2 各類葉酸的吸收和轉(zhuǎn)化過程

二、葉酸的需要量和科學(xué)補(bǔ)充

根據(jù)2023版《中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量》，成年女性應(yīng)攝入葉酸400μgDFE/d，孕婦應(yīng)攝入600μgDFE/d。葉酸攝入的上限為1000μgFA/d，是依據(jù)防止過量FA掩蓋維生素B12缺乏的癥狀而制定的。

由于膳食葉酸攝入不足較為普遍，建議備孕和孕期婦女服用葉酸補(bǔ)充劑400μg/d，為預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷，孕早期婦女紅細(xì)胞葉酸水平應(yīng)達(dá)到906nmol/L。

1.FA

以FA作為補(bǔ)充劑提高機(jī)體葉酸水平和預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷的研究證據(jù)已較為充分，服用800μg/d持續(xù)1個(gè)月，或者服用400μg/d持續(xù)3個(gè)月，或者服用200μg/d持續(xù)6個(gè)月，均可使人體紅細(xì)胞葉酸水平達(dá)到預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷的有效濃度，并且有效降低了胎兒神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率。

按照1μgFA=1.7μgDFE計(jì)算，400μgFA=680μgDFE，孕期婦女每天補(bǔ)充400μgFA，可滿足其對葉酸的營養(yǎng)需要。

臨床上葉酸補(bǔ)充劑服用過量的情況并不鮮見，由此而引起的健康危害也逐漸顯現(xiàn)。研究證實(shí)，長期大量攝入FA除了可掩蓋維生素B12缺乏的癥狀、影響鋅元素的吸收外，還會導(dǎo)致未代謝葉酸的蓄積，從而危害生殖健康。已有證據(jù)包括：（1）影響胚胎發(fā)育、干擾子代DNA甲基化，對子代的生長發(fā)育產(chǎn)生不利影響；（2）影響子代免疫功能的發(fā)育，增加后代過敏、呼吸道感染等疾病的風(fēng)險(xiǎn)；（3）增加代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，圍孕期婦女大量服用FA可增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血壓等妊娠期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致子代發(fā)生糖耐量異常、胰島素抵抗以及肥胖癥等代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。

據(jù)報(bào)道，在強(qiáng)制進(jìn)行食品葉酸強(qiáng)化的國家中，90%以上孕婦血液、臍血和嬰兒血液中可檢出未代謝葉酸。國內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)有70%以上的孕婦血液中可檢測到未代謝葉酸，且未代謝葉酸的檢出水平與大劑量FA攝入和MTHFR基因多態(tài)性密切相關(guān)。

需要注意的是，當(dāng)MTHFR基因突變導(dǎo)致葉酸代謝酶活性下降時(shí)，增加FA補(bǔ)充劑的量不僅無助于葉酸的代謝，還會增加UMFA的蓄積，而UMFA和5-MTHF存在對受體和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的競爭，過多UMFA可抑制5-MTHF的生理功能。

2.活性葉酸

現(xiàn)有研究證據(jù)顯示，活性葉酸與FA均可使血漿和紅細(xì)胞葉酸水平增加，同樣可降低血漿同型半胱氨酸水平，且活性葉酸不需要經(jīng)過DHFR和MTHFR轉(zhuǎn)化，不引起未代謝葉酸的蓄積。對具有MTHFR突變、葉酸代謝酶活性較低的個(gè)體，補(bǔ)充活性葉酸對于增加血液和組織細(xì)胞中葉酸濃度、降低同型半胱氨酸水平比補(bǔ)充FA更加有效。

值得注意的是，由于活性葉酸面世時(shí)間較短，其在人體的生物利用率和對生殖健康的影響還缺乏系統(tǒng)的研究，缺乏其預(yù)防神經(jīng)管缺陷的直接研究證據(jù)，迄今尚未被權(quán)威組織正式推薦用于備孕婦女。目前對活性葉酸的生物利用率的評價(jià)主要參考FA的研究，攝入量的評價(jià)和單位換算也參考FA，按1μg活性葉酸=1.7μgDFE計(jì)算。

三、小結(jié)

自孕前3個(gè)月開始，每天補(bǔ)充合成葉酸(FA)400μg仍是目前公認(rèn)的經(jīng)濟(jì)、有效的預(yù)防胎兒神經(jīng)管缺陷的措施。每日補(bǔ)充FA 200μg半年以上也同樣有效。長期過量攝入FA會導(dǎo)致未代謝葉酸UMFA在體內(nèi)蓄積，增加發(fā)生妊娠期并發(fā)癥和子代過敏、代謝異常等疾病的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)指導(dǎo)圍孕期婦女合理補(bǔ)充葉酸，避免陷入“越多越好”的誤區(qū)。

選用葉酸補(bǔ)充劑或強(qiáng)化食品（如孕婦奶粉）時(shí)，應(yīng)注意劑量單位，無論是傳統(tǒng)葉酸FA還是活性葉酸，1μg=1.7μgDFE，避免同時(shí)服用不同來源補(bǔ)充劑導(dǎo)致葉酸補(bǔ)充過量。

對于葉酸代謝酶活性降低的婦女，增加FA攝入量并不能提高機(jī)體的轉(zhuǎn)化率，反而會增加UMFA的蓄積，干擾葉酸的生理功能和引起相應(yīng)損害，應(yīng)引起注意。具有神經(jīng)管畸形高風(fēng)險(xiǎn)的婦女，更加安全有效提高體內(nèi)葉酸水平的措施應(yīng)該是小劑量長期補(bǔ)充FA（200μg/d，半年以上）。

補(bǔ)充活性葉酸不存在UMFA蓄積的風(fēng)險(xiǎn)，葉酸代謝酶活性降低者（如MTHFR 基因突變型），可考慮選用活性葉酸。

定期檢測血清或紅細(xì)胞葉酸濃度，有助于正確評價(jià)機(jī)體葉酸水平和判定葉酸補(bǔ)充劑服用的效果，并可據(jù)此調(diào)整葉酸補(bǔ)充劑的種類和劑量，以實(shí)現(xiàn)個(gè)性化指導(dǎo)和精準(zhǔn)營養(yǎng)干預(yù)。

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