臨床部分患者因手術(shù)損傷引起的炎癥免疫反應(yīng)，可發(fā)展為有害、失調(diào)的狀態(tài)。眾所周知，術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)是手術(shù)損傷的病理生理一部分，可增加患者并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并延長住院時(shí)間。2022年10月底，Anaesthesia雜志刊發(fā)來自澳大利亞阿爾弗雷德醫(yī)院麻醉科的一篇綜述，概述了術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)的預(yù)測、發(fā)生及監(jiān)測。該文還回顧了糖皮質(zhì)激素的作用以及圍手術(shù)期補(bǔ)充糖皮質(zhì)激素可能產(chǎn)生的異質(zhì)反應(yīng)，強(qiáng)調(diào)了補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇的安全性及高劑量/重復(fù)劑量的糖皮質(zhì)激素降低主要并發(fā)癥和死亡風(fēng)險(xiǎn)的潛在益處及相關(guān)證據(jù)。

1.引言

全球每年進(jìn)行的外科大手術(shù)超過3億臺(tái)次，但相關(guān)圍手術(shù)期死亡人數(shù)超過8百萬。盡管死亡率較高，但手術(shù)在控制疾病癥狀和延長生命方面的價(jià)值毋庸置疑。然而，我們不能忽略手術(shù)應(yīng)激帶來的潛在傷害。這種應(yīng)激反應(yīng)由神經(jīng)體液和炎癥免疫因子介導(dǎo)，很大程度上取決于手術(shù)損傷程度，但仍受年齡、并存疾病和麻醉等因素影響。炎癥反應(yīng)對(duì)抑制有害細(xì)胞碎片和病原體暴露，促進(jìn)組織愈合至關(guān)重要。它通過先天性和適應(yīng)性免疫的促炎和抑炎過程來達(dá)到基本平衡。若這種反應(yīng)失衡，可導(dǎo)致過度炎癥和免疫失調(diào)，也可增加術(shù)后并發(fā)癥和器官功能障礙(稱為繼發(fā)性損傷)風(fēng)險(xiǎn)，增加機(jī)體功能失調(diào)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。  

創(chuàng)傷后過度炎癥和全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的重要性眾所周知。SIRS伴隨的代償性抑炎反應(yīng)的雙相模型現(xiàn)已發(fā)生改變，人們認(rèn)識(shí)到促炎和抑炎(免疫抑制)的平衡過程是同時(shí)開始的，并重大創(chuàng)傷后全基因組免疫細(xì)胞基因表達(dá)分析中得到初步驗(yàn)證(圖1)。Xiao等還提出，在出現(xiàn)并發(fā)癥的患者中，免疫細(xì)胞基因表達(dá)的顯著改變代表了一種以長期過度炎癥和免疫抑制為特征的免疫失調(diào)狀態(tài)。宿主反應(yīng)失調(diào)在膿毒癥和創(chuàng)傷的定義中不可或缺，突出了促炎和免疫抑制的病理生理狀態(tài)，而非單獨(dú)強(qiáng)調(diào)過度炎癥或SIRS。  

手術(shù)的獨(dú)特之處在于，它會(huì)產(chǎn)生由手術(shù)損傷引起的可預(yù)測的炎癥刺激，引發(fā)可觀測的免疫反應(yīng)，增加術(shù)后病殘率和死亡率。在過去30年里，有許多學(xué)者試圖了解補(bǔ)充可使用的合成糖皮質(zhì)激素(現(xiàn)在統(tǒng)稱為皮質(zhì)類固醇，如甲潑尼龍、地塞米松、氫化可的松)對(duì)有害術(shù)后炎癥過程的潛在影響。盡管在手術(shù)和膿毒癥方面進(jìn)行了大量臨床試驗(yàn)，但目前仍不清楚糖皮質(zhì)激素對(duì)改善炎癥是否有好處。  

圖1創(chuàng)傷后炎癥-免疫失調(diào)  

2.手術(shù)應(yīng)激的炎癥免疫反應(yīng)

大手術(shù)后全身炎癥反應(yīng)起初是高度保守的固有免疫反應(yīng)的結(jié)果。根據(jù)手術(shù)環(huán)境的不同，其變化很大，且與手術(shù)損傷程度成正比。通過固有免疫細(xì)胞內(nèi)的模式識(shí)別受體(例如單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞)，可在分子水平上檢測細(xì)胞損傷。模式識(shí)別受體是一個(gè)多樣群體，包括Toll樣受體(TLR)、核苷酸結(jié)合和寡聚域樣受體、C型凝集素、嘌呤能受體和補(bǔ)體受體，這些受體識(shí)別受損和壞死細(xì)胞釋放的分子，稱為損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)或警報(bào)。模式識(shí)別受體還識(shí)別來自暴露微生物(病原體)的高度保守的分子，稱為病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)。

相關(guān)分子模式是觸發(fā)手術(shù)損傷后炎癥免疫反應(yīng)的關(guān)鍵分子配體。在損傷部位，諸如熱休克蛋白、S100蛋白、高遷移率族蛋白B、核酸、DNA和三磷酸腺苷之類的DAMP與模式識(shí)別受體結(jié)合，向固有免疫細(xì)胞發(fā)出信號(hào)。模式識(shí)別受體激活誘導(dǎo)多個(gè)下游信號(hào)通路，導(dǎo)致NF-κB)、激活蛋白1和干擾素調(diào)節(jié)因子的激活。還可驅(qū)動(dòng)促炎細(xì)胞因子和趨化因子(如IL-6、TNF-α、IL-1b、IL-8、IL-12、1型干擾素)、白三烯(如白三烯B4)和DAMPs(如HMGB1)的產(chǎn)生和釋放，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的產(chǎn)生增加，并被招募到損傷部位。還可促進(jìn)NK細(xì)胞活化，活性氧釋放，吞噬作用增加和內(nèi)皮通透性改變。樹突狀細(xì)胞和單核/巨噬細(xì)胞向T細(xì)胞呈遞抗原，激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的不同T細(xì)胞亞群(例如，CD8細(xì)胞毒性T細(xì)胞(tcytol)和CD4 T輔助1型(Th1)細(xì)胞)，進(jìn)一步增強(qiáng)細(xì)胞免疫和細(xì)胞毒性。  

炎癥-免疫反應(yīng)總是平衡的，因?yàn)槊庖咭种婆c免疫激活同時(shí)開始。IL-6水平與損傷嚴(yán)重程度、術(shù)后C反應(yīng)蛋白的合成與釋放密切相關(guān)。然而，在與IL-1b和TNF-α結(jié)合后，還可刺激下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)，增加皮質(zhì)醇分泌并影響糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)。此外，IL-6與糖皮質(zhì)激素和抑炎細(xì)胞因子(如IL-4)一同反應(yīng)后，可促進(jìn)幼稚T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為免疫抑制2型(Th2)表型，進(jìn)而產(chǎn)生抑炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-10、IL-13)來抑制細(xì)胞免疫。IL-6還能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞釋放前列腺素E2，這是一種強(qiáng)效免疫抑制劑，可負(fù)性調(diào)控單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的功能?？傊?，這些功能證明了IL-6的雙重作用，既作為促炎因子驅(qū)動(dòng)初始宿主反應(yīng)，又可促進(jìn)免疫調(diào)節(jié)和抑制。1型/2型T輔助細(xì)胞應(yīng)答(Th1/Th2)的比值表示免疫平衡狀態(tài)，而Th1介導(dǎo)的免疫抑制與感染并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。IL-10在調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡中發(fā)揮重要作用，限制Th1介導(dǎo)的免疫激活和過度炎癥水平。然而，IL-10可能通過促使單核細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞失活來誘導(dǎo)廣泛的免疫抑制。其還可誘導(dǎo)TNF-α分泌和單核細(xì)胞HLA-DR表達(dá)，損害抗原呈遞。IL-10促進(jìn)幼稚T細(xì)胞分化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，進(jìn)一步下調(diào)Th1反應(yīng)。大手術(shù)可促使一種不成熟的髓系細(xì)胞類型的出現(xiàn)，即髓源性抑制細(xì)胞。兒茶酚胺、前列腺素E2和Th2細(xì)胞因子在髓源性抑制細(xì)胞中促進(jìn)精氨酸酶1的活性，導(dǎo)致精氨酸消耗增加。而精氨酸是T細(xì)胞增殖和應(yīng)答所必需的，由此所致的低水平進(jìn)一步加劇創(chuàng)傷后免疫抑制。  

3. 術(shù)后全身炎癥調(diào)節(jié)失調(diào)  

當(dāng)術(shù)后全身炎癥開始消退或持續(xù)，并進(jìn)展到失調(diào)和失衡狀態(tài)時(shí)，一個(gè)過渡點(diǎn)開始顯現(xiàn)。對(duì)大多數(shù)患者而言這種反應(yīng)是自限的。中性粒細(xì)胞(多形核細(xì)胞)和單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞是觸發(fā)體內(nèi)分解和清除過程的關(guān)鍵。

前列腺素E2在刺激中性粒細(xì)胞脂質(zhì)介質(zhì)生物合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，從強(qiáng)化學(xué)引誘劑和促炎白三烯(如白三烯B4)的合成轉(zhuǎn)向脂質(zhì)素(脂氧素A)的合成，表明急性炎癥開始結(jié)束。脂氧素A的產(chǎn)生是初始停止信號(hào)之一，其他代謝物如消退素、保護(hù)素和marinesis(促脂質(zhì)分解的介質(zhì))也在此過程中產(chǎn)生?？傊?，這些分解物質(zhì)下調(diào)中性粒細(xì)胞的招募，將巨噬細(xì)胞重新編程為分解表型，并促進(jìn)組織修復(fù)。巨噬細(xì)胞清除凋亡中性粒細(xì)胞和碎片，這一過程稱為胞葬作用。溶解的巨噬細(xì)胞與單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子清除劑，如白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑，降低促炎細(xì)胞因子的活性。

但部分患者術(shù)后全身炎癥并不能完全停止，它會(huì)維持在某一調(diào)節(jié)較少的病理生理狀態(tài)。我們假設(shè)，患者和手術(shù)因素與術(shù)中事件相結(jié)合，以升級(jí)對(duì)炎癥-免疫狀態(tài)的病理生理反應(yīng)，稱之為“術(shù)后全身炎癥失調(diào)”。這是手術(shù)損傷引起宿主反應(yīng)失調(diào)的一部分，有可能發(fā)展為SIRS和感染性并發(fā)癥。術(shù)后全身炎癥失調(diào)是一種由DAMP驅(qū)動(dòng)的免疫過度激活和抑制，而引起的免疫失衡狀態(tài)。類似過程在嚴(yán)重創(chuàng)傷中被廣泛描述，過度免疫反應(yīng)、活性氧釋放和凝血功能障礙可導(dǎo)致內(nèi)皮屏障功能障礙，促進(jìn)DAMP和PAMP的進(jìn)一步產(chǎn)生及釋放。這種反應(yīng)并不是保護(hù)性的，而是加重組織損傷的惡性循環(huán)，DAMP和PAMP在該過程中進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)失調(diào)的、有害的過度炎癥，引發(fā)顯著的免疫抑制。其凈效應(yīng)是一種不平衡的免疫反應(yīng)，增加感染易感性(圖2)。

圖2對(duì)手術(shù)損傷的炎癥免疫反應(yīng)。

(1)宿主反應(yīng)主要由分子水平上嚴(yán)重的損傷所驅(qū)動(dòng)；(2)危險(xiǎn)相關(guān)分子模式(DAMPs)由先天免疫系統(tǒng)的細(xì)胞感知，促進(jìn)增殖反應(yīng)并激活適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步支持細(xì)胞免疫。(3)這種反應(yīng)與IL-6共同驅(qū)動(dòng)宿主初始反應(yīng)，同時(shí)促進(jìn)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制相平衡；(4)炎癥中性粒細(xì)胞脂質(zhì)介質(zhì)(LM)生物合成途徑的轉(zhuǎn)變，從強(qiáng)趨化劑和促炎白三烯轉(zhuǎn)向脂素，促分解LMs(分解素和保護(hù)素)和分解蛋白(膜聯(lián)蛋白1)。單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞重新編程為一個(gè)促消退巨噬細(xì)胞(RM)，促進(jìn)中性粒細(xì)胞凋亡和組織修復(fù)；(5)患者和手術(shù)因素與術(shù)中事件相結(jié)合，使反應(yīng)進(jìn)一步惡化，導(dǎo)致免疫失衡和術(shù)后全身炎癥失調(diào)(PSID)的病理生理狀態(tài)；(6)這種反應(yīng)可能成為一個(gè)加重組織損傷的惡性循環(huán)，伴有內(nèi)皮病變、屏障功能障礙、DAMP的進(jìn)一步產(chǎn)生和釋放病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)。失控的過度炎癥同時(shí)引發(fā)嚴(yán)重的免疫抑制，最終增加器官功能障礙、感染和并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

正確區(qū)分術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)與正常有益的炎癥反應(yīng)，對(duì)理解炎癥對(duì)臨床結(jié)果的影響至關(guān)重要。此外，這種理解可幫助我們正確衡量調(diào)節(jié)或防止向不良炎癥過渡的干預(yù)措施的效果。在正常和病理生理免疫反應(yīng)范圍內(nèi)識(shí)別術(shù)后全身炎癥失調(diào)，對(duì)區(qū)分手術(shù)損傷和其他創(chuàng)傷引起的的不同免疫效應(yīng)是有價(jià)值的。  

在不同的外科手術(shù)背景下，免疫反應(yīng)很大程度上并不一致。例如，急診與擇期手術(shù)、心臟與非心臟手術(shù)、主要與次要、感染與“非感染”。此外，其還可能受患者因素影響，如內(nèi)外科合并癥、免疫和HPA軸功能，以及遺傳和表觀遺傳等因素。根據(jù)經(jīng)典的SIRS標(biāo)準(zhǔn)，大手術(shù)后的全身炎癥反應(yīng)仍是術(shù)后有害的過度炎癥的重要指標(biāo)，因其與傷口感染、肺部和心臟并發(fā)癥密切相關(guān)，可使患者相應(yīng)死亡率提高13倍。然而，術(shù)后全身炎癥失調(diào)可能更好地反映了過度炎癥和免疫抑制之間更為異質(zhì)性的不平衡。一項(xiàng)對(duì)膿毒癥和器官衰竭的ICU患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，SIRS陰性患者高達(dá)12.5%。重要的是，手術(shù)患者在該隊(duì)列中占非常大的比例(39%)，這表明免疫抑制才是術(shù)后膿毒癥進(jìn)展的基礎(chǔ)，而過度免疫不是。此外，與術(shù)后SIRS相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)可能取決于手術(shù)環(huán)境。  

4. 術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)的預(yù)測和檢測

術(shù)后血漿CRP的研究幫助我們更好了解過度或持續(xù)全身炎癥反應(yīng)與手術(shù)結(jié)局之間的關(guān)系，并已取得重大進(jìn)展。CRP基線水平通常＜10mg/L，且不受年齡、性別、晝夜節(jié)律、飲食習(xí)慣和器官功能的影響。術(shù)后由于肝臟的合成，CRP含量可升高1000倍。有研究提示，CRP在術(shù)后4d持續(xù)＞100mg/L，表明術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加。隨后的薈萃分析在腹部和結(jié)直腸大手術(shù)中證實(shí)這一現(xiàn)象，即CRP在術(shù)后3-5天持續(xù)處于高水平狀態(tài)(＞150mg/L)一定程度上反映過度炎癥，并與術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及不良預(yù)后有關(guān)。最近一項(xiàng)前瞻性研究納入了350例進(jìn)行腹部大手術(shù)的患者，進(jìn)一步探討了術(shù)后CRP對(duì)監(jiān)測炎癥相關(guān)并發(fā)癥的效用。與嚴(yán)重感染相關(guān)的術(shù)后第三天CRP中位水平為265(178-324)mg/L，當(dāng)CRP為400mg/L時(shí)，出現(xiàn)上述并發(fā)癥的概率約為75%。重要的是，患者安全出院的CRP水平為105mg/L時(shí)，其陰性預(yù)測值為97%，嚴(yán)重感染發(fā)生率＜10%。  

總之，上述數(shù)據(jù)表明了CRP水平的潛在價(jià)值，即能在發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥之前檢測出可能患有不良術(shù)后全身炎癥的患者。此外，它支持這種病理生理過程由手術(shù)引發(fā)的宿主反應(yīng)失調(diào)的一部分的觀點(diǎn)，在原理上與膿毒癥和創(chuàng)傷等因感染失調(diào)誘發(fā)的炎癥反應(yīng)非常相似，其中的免疫失衡可導(dǎo)致不良預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)增加。  

圍手術(shù)期(尤其是在臨床試驗(yàn)的背景下)已被證明是一種能利用的強(qiáng)有力的新興研究方法，是可用來探索新的生物標(biāo)志物和途徑的理想環(huán)境，可檢測(和預(yù)測)不斷變化發(fā)展的不良炎癥。未來研究方向能加強(qiáng)我們對(duì)不同手術(shù)環(huán)境下術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)之間細(xì)微差別的理解。外周血單核細(xì)胞的流式細(xì)胞術(shù)分析表明，腹部大手術(shù)后出現(xiàn)SIRS的患者中，單核細(xì)胞TLR/NF-kB/IL-6通路顯著上調(diào)。TLR4/5蛋白和TLR5基因表達(dá)的增加可預(yù)測SIRS。單細(xì)胞蛋白質(zhì)組在矯形外科手術(shù)后特定的單核細(xì)胞亞群中劃定了手術(shù)“免疫信號(hào)”，并與臨床恢復(fù)密切相關(guān)。術(shù)后1h時(shí)STAT3、CREB和NF-κB活性是全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后功能恢復(fù)延遲和疼痛的有效標(biāo)志物。此方法還可以特異性識(shí)別與患者恢復(fù)相關(guān)且處于術(shù)前免疫狀態(tài)的單核細(xì)胞。測量基因(例如IL-10、TNF-α、RORγT)表達(dá)水平的變化，突出了特定的先天和適應(yīng)性免疫細(xì)胞亞群在術(shù)后免疫抑制以及腹部、心臟大手術(shù)后并發(fā)癥中的作用。全基因組分析(轉(zhuǎn)錄組學(xué))發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸手術(shù)以及心臟手術(shù)后，炎癥基因的表達(dá)顯著改變。單核細(xì)胞DNA甲基化的表觀遺傳學(xué)分析(甲基組學(xué)分析)，可檢測出與骨科大手術(shù)后免疫相關(guān)基因的高度甲基化狀態(tài)。近期，我們對(duì)術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)進(jìn)行了甲基化組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)綜合性分析。分析基于腹部大手術(shù)術(shù)后第3天的CRP水平(術(shù)后全身炎癥失調(diào)：CPR＞250mg/L，CPR低值＜75mg/L)，預(yù)測術(shù)后炎癥表型極端的患者。最后發(fā)現(xiàn)，術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)的患者的DNA甲基化和基因表達(dá)發(fā)生重要變化。  

總之，目前尚有許多未知。但日漸明確的是，手術(shù)損傷對(duì)免疫反應(yīng)的影響是深遠(yuǎn)的，且從多方面影響細(xì)胞功能和活動(dòng)。在固有和適應(yīng)性免疫領(lǐng)域中，表觀基因組(如DNA甲基化)、轉(zhuǎn)錄組(基因表達(dá))、細(xì)胞分化(信號(hào)細(xì)胞亞群和表面標(biāo)記物)和功能(效應(yīng)細(xì)胞亞群)等方面都發(fā)生了變化。  

5. 糖皮質(zhì)激素的作用

炎癥反應(yīng)由損傷部位糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)水平的升高調(diào)節(jié)。手術(shù)應(yīng)激、疼痛和炎癥(IL-6、TNF-α和IL-1)直接刺激HPA軸破壞皮質(zhì)醇分泌的基本晝夜節(jié)律和超節(jié)律模式，導(dǎo)致皮質(zhì)醇水平上升4倍，并持續(xù)升高7d。皮質(zhì)醇通過皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)至損傷炎癥部位，并由活化的中性粒細(xì)胞酶促釋放。小手術(shù)后，皮質(zhì)醇水平會(huì)短暫上升，于數(shù)小時(shí)內(nèi)恢復(fù)正常。大手術(shù)后，皮質(zhì)醇水平持續(xù)升高，而促腎上腺皮質(zhì)激素水平，即HPA軸調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)醇分泌的關(guān)鍵，僅在最初上升，24h內(nèi)又恢復(fù)至基線水平。HPA軸與持續(xù)升高的皮質(zhì)醇水平的解耦是危重病發(fā)展的標(biāo)志之一。

糖皮質(zhì)激素的基因組和非基因組作用已被深入探究，其反應(yīng)的復(fù)雜性愈發(fā)受到重視。糖皮質(zhì)激素主要通過結(jié)合和激活糖皮質(zhì)激素受體來發(fā)揮作用。糖皮質(zhì)激素的抑炎作用是通過激活糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合核轉(zhuǎn)錄因子，如激活蛋白1和NF-κB，抑制促炎基因，誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。激活的糖皮質(zhì)激素受體作為轉(zhuǎn)錄因子，直接與DNA作用(通過糖皮質(zhì)激素反應(yīng)元件)或競爭、隔離和阻斷其他轉(zhuǎn)錄因子及輔助因子來調(diào)節(jié)基因表達(dá)，這一過程稱為反式激活或反式抑制。因此，糖皮質(zhì)激素的凈效應(yīng)依賴于細(xì)胞類型和靶基因的活性。此外，由于翻譯起始(糖皮質(zhì)激素受體亞型)和翻譯后修飾的改變，糖皮質(zhì)激素受體的結(jié)構(gòu)變化為細(xì)胞反應(yīng)增加了另一層多樣性。表觀遺傳因素(如組蛋白修飾)介導(dǎo)的染色質(zhì)可及性(獲取DNA)的細(xì)胞類型特異性差異，也參與調(diào)控糖皮質(zhì)激素受體的作用，進(jìn)一步增加了其復(fù)雜性。

因此，在圍手術(shù)期，糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的皮質(zhì)類固醇有巨大的變化潛力。其作用可能取決于全身炎癥水平、炎癥的驅(qū)動(dòng)分子信號(hào)和HPA軸狀態(tài)，而不是免疫抑制。糖皮質(zhì)激素作用的五個(gè)“R”很好地概括了這一點(diǎn)：在急性炎癥反應(yīng)之前及期間的促炎或允許作用的主要階段，糖皮質(zhì)激素為固有免疫做“準(zhǔn)備”(ready)，進(jìn)一步“增強(qiáng)”(reinforce)免疫應(yīng)答；其次是抑炎作用的第二階段，“抑制”(repress)和“消退”(resolve)炎癥，這也涉及適應(yīng)性免疫；最終促進(jìn)穩(wěn)態(tài)的“恢復(fù)”(restoration)。這些雙相作用呈劑量反應(yīng)性，能夠有效識(shí)別出作為免疫平衡關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的糖皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素受體。沒有炎癥時(shí)，穩(wěn)態(tài)狀態(tài)下的允許行為通過增強(qiáng)模式識(shí)別受體、細(xì)胞因子和補(bǔ)體受體的表達(dá)使細(xì)胞敏感，最大化提高對(duì)DAMPs/PAMPs的反應(yīng)率。炎癥應(yīng)激狀態(tài)下，它們起到抑制和調(diào)控炎癥的作用。因此，當(dāng)糖皮質(zhì)激素相對(duì)缺乏時(shí)，免疫反應(yīng)發(fā)展緩慢，消退時(shí)間也更長(圖3)。Cain與Cidlowski提出了單一聯(lián)合模型，為皮質(zhì)類固醇補(bǔ)充的管理提供了框架。然而，合成藥物幾乎完全作用于糖皮質(zhì)激素受體(例如地塞米松、甲潑尼龍)，因此在圍手術(shù)期可能與免疫系統(tǒng)相互作用，改善對(duì)手術(shù)損傷的反應(yīng)。

圖3糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)免疫反應(yīng)的統(tǒng)一模型。

Cain和Ciowoski提出的基于糖皮質(zhì)激素雙相作用的存在(紅色)和不存在(藍(lán)色)糖皮質(zhì)激素時(shí)對(duì)手術(shù)免疫反應(yīng)的假設(shè)時(shí)間曲線。在低水平時(shí)，糖皮質(zhì)激素促進(jìn)固有免疫的表達(dá)以及對(duì)手術(shù)損傷的快速初始反應(yīng)。術(shù)后，應(yīng)激反應(yīng)和/或補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇抑制信號(hào)傳導(dǎo)和炎癥發(fā)展，進(jìn)而促進(jìn)內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡。當(dāng)缺乏或相對(duì)缺乏糖皮質(zhì)激素(腎上腺切除術(shù)或拮抗作用)時(shí)，初始反應(yīng)放緩，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間延長。

6. 術(shù)后全身炎癥失調(diào)和圍手術(shù)期皮質(zhì)類固醇

圍手術(shù)期是一個(gè)相對(duì)“受控的模型”，進(jìn)一步定義了預(yù)防性使用皮質(zhì)類固醇在改變大手術(shù)炎癥應(yīng)激、術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)和預(yù)后方面的效用。 這與嚴(yán)重膿毒癥和非手術(shù)創(chuàng)傷后的全身性炎癥失調(diào)形成鮮明對(duì)比。 在此情況下，感染和損傷的暴露無法事先預(yù)測，可能同時(shí)累及多個(gè)區(qū)域(大腦、骨骼、內(nèi)臟、軟組織)，在皮質(zhì)類固醇給藥前通常表現(xiàn)為休克和既定器官損傷。 通常，我們會(huì)在圍手術(shù)期早期給予小劑量皮質(zhì)類固醇(以預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐，例如地塞米松4-8mg)。 在大手術(shù)中，更高或重復(fù)劑量的類固醇預(yù)防過度的全身炎癥反應(yīng)的價(jià)值越來越受到關(guān)注。 通常，一種或多種劑量的地塞米松(0.2-1mg/kg)或甲潑尼龍(15-30mg/kg)用于此類適應(yīng)證。 涉及到后一種適應(yīng)證的圍手術(shù)期皮質(zhì)類固醇給藥時(shí)，雖從機(jī)制的角度看是有意義的，但其適用人群及最佳給藥方案仍不清楚。

第一個(gè)問題是，區(qū)分出更有可能出現(xiàn)顯著炎癥失調(diào)表型的患者，因其最有可能從中受益，而且根據(jù)安全性和有效性證據(jù)，這類患者補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇的危害風(fēng)險(xiǎn)較低。第二個(gè)問題是，意識(shí)到評(píng)估皮質(zhì)類固醇影響的復(fù)雜性，因?yàn)樗鼈冊(cè)诓煌中g(shù)人群中的作用和效果可能有所不同。因此，需要設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)來明確評(píng)估皮質(zhì)類固醇對(duì)術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)、嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生和死亡高風(fēng)險(xiǎn)患者的影響。

6.1 目標(biāo)患者

首先，要明確可能從圍手術(shù)期皮質(zhì)類固醇治療中獲益最多的患者，意識(shí)到手術(shù)和患者等多方面因素的相互作用會(huì)對(duì)全身炎癥產(chǎn)生不利影響。手術(shù)因素反映了操作和組織損傷的可能性、外源性配體的暴露(例如細(xì)菌內(nèi)毒素的易位)以及明顯的組織缺血缺氧和隨后的再灌注損傷(例如血管損害)的時(shí)期。不同的手術(shù)環(huán)境(圖2)可能也發(fā)揮了重要作用。此外，術(shù)中因素如出血、輸血、貧血和體溫過低，也可提高此類風(fēng)險(xiǎn)。相比之下，患者因素的定義不太明確。高齡(＞72歲)與心臟手術(shù)后術(shù)后SIRS的降低獨(dú)立相關(guān)，表明年輕患者可能更易發(fā)生術(shù)后全身炎癥反應(yīng)失調(diào)。這種效應(yīng)可能與年齡相關(guān)的免疫功能受損有關(guān)，特別涉及到T細(xì)胞，稱為免疫衰老。然而，與年齡相關(guān)的內(nèi)分泌系統(tǒng)和HPA軸變化，改變了激素負(fù)反饋機(jī)制、皮質(zhì)醇和糖皮質(zhì)激素受體水平，也可能改變?nèi)硌装Y反應(yīng)，并影響補(bǔ)充的皮質(zhì)類固醇的效用。糖尿病、肥胖和癌癥等慢性合并癥也可能影響術(shù)前免疫狀態(tài)。在癌癥手術(shù)中，中性粒細(xì)胞淋巴細(xì)胞比率和改良的格拉斯哥預(yù)后評(píng)分(CRP＞10mg/L、白蛋白＞35g/L)與總體和癌癥特異性生存率密切相關(guān)。

臨床患者的基礎(chǔ)特征將改變炎癥的遺傳(靜態(tài))和表觀遺傳(動(dòng)態(tài))因素。例如，TLR4基因內(nèi)的特異性遺傳變異與術(shù)后促腎上腺皮質(zhì)激素和細(xì)胞因子水平相關(guān)。此外，納入超過8000例患者的全表觀基因組關(guān)聯(lián)研究的薈萃分析，可確定與慢性疾病相關(guān)的低炎癥的遺傳位點(diǎn)DNA甲基化的特定模式。術(shù)后全身炎癥失調(diào)的表型復(fù)雜性和圍手術(shù)期補(bǔ)充皮質(zhì)類固醇作用的潛在異質(zhì)性，需要整合多組學(xué)分析以檢查基因組、代謝組、蛋白質(zhì)組和細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)，以進(jìn)一步定義其對(duì)臨床結(jié)果顯著影響的預(yù)測變異。

6.2 安全性

圍手術(shù)期使用皮質(zhì)類固醇預(yù)防術(shù)后惡心和嘔吐(PONV)的有效性的證據(jù)充足，因此使用地塞米松4mg預(yù)防PONV已成為普遍做法。關(guān)于圍手術(shù)期使用類固醇治療這一適應(yīng)證的安全性問題，主要與高血糖、糖尿病控制、感染風(fēng)險(xiǎn)和傷口愈合有關(guān)，目前已基本解決。一項(xiàng)對(duì)37項(xiàng)試驗(yàn)(4603例患者)進(jìn)行的系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，應(yīng)用地塞米松時(shí)術(shù)后前12h血糖僅輕度升高，對(duì)傷口愈合、感染沒有影響。Corcoran等的試驗(yàn)(圍手術(shù)期給予地塞米松和感染-PADDI)是一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)，招募8725例接受非心臟手術(shù)的患者，提供了令人信服的安全性證據(jù)。這項(xiàng)研究的非劣效性設(shè)計(jì)專門針對(duì)手術(shù)部位感染風(fēng)險(xiǎn)的影響，納入了大量隨機(jī)化的糖尿病患者(13%)。地塞米松8mg在術(shù)后30d的主要結(jié)局中并不遜色(8.1% vs 9.1%)，而在次要結(jié)局中，感染(RR(95%CI)0.92(0.82-1.03))和出院時(shí)膿毒癥(RR(95%CI)0.58(0.39-0.87))的風(fēng)險(xiǎn)均呈降低趨勢。

兩項(xiàng)關(guān)于在非心臟手術(shù)中使用皮質(zhì)類固醇的薈萃分析顯示，非心臟手術(shù)后血糖水平略有升高。在PADDI試驗(yàn)中，地塞米松與血糖水平升高相關(guān)(術(shù)前至術(shù)后第2天的中位峰值分別為3.6 vs 2.4mmol/L)；然而，只有一小部分非糖尿病患者需要胰島素(分別為0.5% vs 0.1%)。在心臟外科試驗(yàn)中，更大劑量的皮質(zhì)類固醇可導(dǎo)致血糖水平升高，需要更多的胰島素來控制。但是。這些研究都沒有證明血糖水平的升高與不良結(jié)局有關(guān)。最近的數(shù)據(jù)支持建議對(duì)成人患者優(yōu)先使用地塞米松8mg，以最大限度提高潛在益處。因此，現(xiàn)在更推薦術(shù)中使用更高劑量，有研究證據(jù)支持地塞米松是一種有效的鎮(zhèn)痛輔助藥物，可以促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)。

6.3 主要并發(fā)癥及死亡

更高劑量的糖皮質(zhì)激素通常用于改變炎癥相關(guān)結(jié)局，如死亡或相關(guān)并發(fā)癥。這些高劑量糖皮質(zhì)激素有效性的最佳證據(jù)主要來自針對(duì)心臟手術(shù)的兩個(gè)大型試驗(yàn)和的一個(gè)非心臟大手術(shù)試驗(yàn)。Dieleman和Whitlock等的試驗(yàn)(心臟手術(shù)中分別應(yīng)用地塞米松(DECS)和類固醇(SIRS))對(duì)近12000例接受體外循環(huán)心臟手術(shù)的患者術(shù)中給予地塞米松(1mg/kg)和甲強(qiáng)龍(共500mg)或安慰劑。Asehnoune等的試驗(yàn)，在手術(shù)后立即給予地塞米松(0.2mg/kg)或安慰劑，并對(duì)1222例接受非心臟大手術(shù)的患者在術(shù)后第一天重復(fù)給藥(探究圍手術(shù)期給予皮質(zhì)類固醇治療對(duì)非心臟手術(shù)后發(fā)病率和死亡率的影響-PACMAN)。這些試驗(yàn)都不能證明其各自的主要復(fù)合終點(diǎn)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的益處 ，但死亡率和病殘率的下降趨勢是一致的，PACMAN和DECS/SIRS在28-30d的全因死亡率的OR(95%CI)分別為<1(0.84(0.52–1.38)和0.87(0.72–1.07)。次要終點(diǎn)和相關(guān)亞組的預(yù)計(jì)劃分析也一致顯示出非常相似的治療效果 ，即呼吸衰竭、急性腎損傷和感染的風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PACMAN試驗(yàn)中的“中等重復(fù)劑量”方法顯著降低了非胸腔手術(shù)亞組14d并發(fā)癥或死亡風(fēng)險(xiǎn)(OR(95%CI)0.70(0.50-0.99))。我們認(rèn)為這可能是潛在益處的證據(jù)。與益處唯一不一致的結(jié)果是，在兩項(xiàng)心臟手術(shù)試驗(yàn)中，接受皮質(zhì)類固醇的患者術(shù)后心肌損傷增加(心肌損傷定義為峰值CK-MB水平＞6或超過正常上限的15倍(取決于手術(shù)類型))。然而，這一意外發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不明確，因其并沒有轉(zhuǎn)化為相關(guān)死亡率的增加或與任何其他不良結(jié)局。最近一項(xiàng)研究表明，當(dāng)使用更敏感的肌鈣蛋白-I時(shí)，需要增加達(dá)正常上限的218和499倍才能代表臨床相關(guān)的上升，這表明SIRS試驗(yàn)中用于心肌損傷的臨界值可能太低。PACMAN試驗(yàn)顯示胸外科亞組并發(fā)癥或全因死亡率增加的趨勢。一項(xiàng)納入7項(xiàng)經(jīng)胸食管切除術(shù)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的381例患者的薈萃分析，未發(fā)現(xiàn)與使用皮質(zhì)類固醇的不良反應(yīng)或術(shù)后肺部并發(fā)癥的增加風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。一項(xiàng)納入439例分別行11種腹部手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析顯示，主要并發(fā)癥、感染和不良事件的風(fēng)險(xiǎn)有所降低。由于缺乏安全性問題，尤其是在傷口愈合和感染方面，使得更高或重復(fù)劑量的糖皮質(zhì)激素被納入部分旨在減少主要并發(fā)癥(如胰十二指腸切除術(shù)后胰瘺形成)和血管內(nèi)主動(dòng)脈瘤修復(fù)后植入綜合征)的強(qiáng)化康復(fù)計(jì)劃中。

由于大劑量糖皮質(zhì)類固醇可促進(jìn)全關(guān)節(jié)置換術(shù)后的恢復(fù)，現(xiàn)暫時(shí)推薦使用。然而，這種推薦是謹(jǐn)慎的，因仍需要探索最佳劑量，并要確定哪些患者可能受益最大。大量薈萃分析表明，較大劑量的糖皮質(zhì)激素除對(duì)術(shù)后惡心和嘔吐有影響外，還與術(shù)后疼痛和早期乏力減輕有關(guān)，并不對(duì)身體造成嚴(yán)重傷害。最近一項(xiàng)薈萃分析支持糖皮質(zhì)激素用于該人群時(shí)感染風(fēng)險(xiǎn)的安全性，該分析包括29項(xiàng)評(píng)估單次和重復(fù)低和高劑量方案的研究。這一證據(jù)僅限于低風(fēng)險(xiǎn)患者，并與PADDI試驗(yàn)的研究結(jié)果一致。然而，對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，仍需更多數(shù)據(jù)，如糖尿病控制不佳、BMI升高和感染變化的患者。

7. 未來臨床研究  

考慮到圍手術(shù)期皮質(zhì)類固醇的顯著安全性及其潛在益處，未來的研究設(shè)計(jì)需要進(jìn)一步完善，以獲得有意義的臨床結(jié)果。以下幾個(gè)關(guān)鍵要素需要解決，如給藥方案和患者選擇。關(guān)于圍手術(shù)期糖皮質(zhì)激素最佳劑量的高質(zhì)量證據(jù)仍然很少。大多數(shù)試驗(yàn)中的劑量是基于當(dāng)前已有實(shí)踐，即單次使用4-8mg地塞米松預(yù)防PONV，或在大手術(shù)中使用更高劑量以預(yù)防炎癥。雖然有證據(jù)表明術(shù)中地塞米松(0.05-0.1mg/kg)對(duì)創(chuàng)傷恢復(fù)和鎮(zhèn)痛相關(guān)結(jié)果有劑量-反應(yīng)效應(yīng)，但皮質(zhì)類固醇給藥方案與炎癥相關(guān)結(jié)果之間的關(guān)系尚未明確。在最近的大型心臟手術(shù)試驗(yàn)中，高劑量方案的選擇基于長期臨床實(shí)踐，即地塞米松劑量高達(dá)1mg/kg(或甲潑尼龍10-30mg/kg)。SIRS試驗(yàn)中使用的甲潑尼龍劑量(術(shù)中2×250mg)更為保守。薈萃分析證據(jù)表明，更高劑量可能與術(shù)后通氣時(shí)間延長有關(guān)。

由于手術(shù)炎癥反應(yīng)的程度是由個(gè)體易感性和圍手術(shù)期因素共同決定，由此產(chǎn)生的反應(yīng)表型可能在患者之間存在顯著差異，從非常輕微到嚴(yán)重失調(diào)(術(shù)后全身炎癥失調(diào))都有可能出現(xiàn)在患者身上?？紤]到這種表型的異質(zhì)性，再加上缺乏足夠的方法來預(yù)測，因此在早期階段，它將如何發(fā)展以及適合治療的患者尚未明晰，因此抑炎治療的臨床效果在患者之間可能有很大差異。因此，臨床研究不太可能證明免疫調(diào)節(jié)治療在大量未被選擇的患者群體中具有明確的臨床效果。此外，在多維的圍手術(shù)期背景下，(單一)干預(yù)可以是臨床結(jié)果的多個(gè)因果步驟，其整體關(guān)聯(lián)的強(qiáng)度將進(jìn)一步降低。

圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)表型的個(gè)體變異性，是研究人員在未來圍手術(shù)期抑炎治療的臨床研究中必須面臨的一個(gè)挑戰(zhàn)。對(duì)這種可變性的恰當(dāng)理解能讓我們更好地針對(duì)那些術(shù)后全身炎癥失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)增加的患者進(jìn)行治療。理想的情況是，通過開發(fā)這種表型的預(yù)測模型，并在臨床療效研究中以適當(dāng)方式使用這些模型。

圍手術(shù)期抑炎治療的未來臨床研究將更側(cè)重于提高對(duì)“術(shù)后全身性炎癥失調(diào)風(fēng)險(xiǎn)表型”的理解，而不僅關(guān)注其有效性。將此重點(diǎn)放在有效性試驗(yàn)的比較中可更好提高我們定義術(shù)前危險(xiǎn)因素的能力，在早期識(shí)別出圍手術(shù)期炎癥調(diào)節(jié)異常的模式。然而，達(dá)到這一點(diǎn)的過程并不是“大型隨機(jī)試驗(yàn)”的目的。需要一種更循序漸進(jìn)的方法，如一系列臨床試驗(yàn)，將收集足夠的炎癥表型數(shù)據(jù)與相關(guān)臨床結(jié)果結(jié)合，明確干預(yù)措施和下一步患者的選擇，有可能在長期內(nèi)獲得有用的結(jié)果。

總之，未來研究抑炎療法改善術(shù)后全身性炎癥失調(diào)和相關(guān)結(jié)局的臨床試驗(yàn)，應(yīng)專門針對(duì)圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)較高的患者。皮質(zhì)類固醇給藥方案的量身定制，不僅可改變?cè)缙陲L(fēng)險(xiǎn)，而且可在術(shù)后對(duì)病理性炎癥免疫反應(yīng)的早期標(biāo)志物做出反應(yīng)?；A(chǔ)科學(xué)研究和技術(shù)的整合將促進(jìn)臨床發(fā)現(xiàn)，改善預(yù)測并發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致術(shù)后全身性炎癥失調(diào)的潛在可改變因素。

編譯：劉金海

校訂：薄祿龍

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