中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組, 中國抗癌協(xié)會國際醫(yī)療交流分會. 中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識[J]. 中華腫瘤雜志, 2022, 44(9):913-927.

DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20220521-00360

 摘   要 

抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）將單克隆抗體的選擇性與有效載荷的細(xì)胞殺傷特性合二為一，通過靶向化療的方式將細(xì)胞毒性藥物釋放至腫瘤，是一類相對新穎的具有高度靶向性的抗癌生物制劑。在乳腺癌領(lǐng)域中，ADC改變了人類表皮生長因子受體2陽性以及三陰性乳腺癌的治療格局。目前獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的3種ADC有乳腺癌適應(yīng)證，分別為恩美曲妥珠單抗、Trastuzumab deruxtecan和戈沙妥珠單抗，其中恩美曲妥珠單抗和戈沙妥珠單抗也在中國獲得批準(zhǔn)上市。鑒于ADC涉及抗體、細(xì)胞毒性制劑、連接子以及偶聯(lián)過程，因此導(dǎo)致了ADC不良反應(yīng)的獨特性及其類別內(nèi)安全譜的異質(zhì)性。接受恩美曲妥珠單抗治療的患者需特別關(guān)注血小板減少、肝不良反應(yīng)以及左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低；Trastuzumab deruxtecan治療期間應(yīng)關(guān)注中性粒細(xì)胞減少、間質(zhì)性肺疾病或非感染性肺炎以及LVEF降低的風(fēng)險；戈沙妥珠單抗治療常導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少、貧血，同時需密切監(jiān)測腹瀉。ADC總體上安全性良好，劑量調(diào)整和（或）對癥支持治療為有效的管理方式。中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學(xué)組和中國抗癌協(xié)會國際醫(yī)療交流分會組織專家共同制定了中國乳腺癌抗體藥物偶聯(lián)物安全性管理專家共識，旨在為臨床腫瘤醫(yī)師提供ADC相關(guān)不良反應(yīng)或不良事件的早期識別、定期評估、及時管理以及隨訪監(jiān)測的實踐指導(dǎo)。

【關(guān)鍵詞】乳腺腫瘤；抗體藥物偶聯(lián)物；藥物不良反應(yīng)；共識

目前，3種抗體藥物偶聯(lián)物（antibody-drug conjugate, ADC）分別為恩美曲妥珠單抗（trastuzumab emtansine, T-DM1）、Trastuzumab deruxtecan（T-DXd, 又稱DS-8201）和戈沙妥珠單抗的乳腺癌適應(yīng)證已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批準(zhǔn)，其中T-DM1和戈沙妥珠單抗在國內(nèi)也已獲得批準(zhǔn)。本文列出了針對需特別關(guān)注的以及常見的一般不良反應(yīng)或不良事件的管理共識，以供臨床醫(yī)師參考。

推薦意見 1

大多數(shù)ADC治療的嚴(yán)重或劑量限制不良反應(yīng)是由細(xì)胞毒性藥物和（或）其代謝物介導(dǎo)的。靶點選擇、藥物作用機制、連接子的化學(xué)性質(zhì)以及偶聯(lián)位點等均為ADC相關(guān)不良反應(yīng)的重要決定因素。ADC安全性評估不應(yīng)僅參考單個組分的已知信息，更應(yīng)全面衡量各個組分在特定ADC中組合后因藥代動力學(xué)和組織分布變化等導(dǎo)致的可能的不良反應(yīng)譜改變。

推薦意見 2

不同抗人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER-2）ADC相關(guān)的肺不良反應(yīng)在發(fā)生率和嚴(yán)重程度方面不同。在T-DXd和T-DM1治療期間，應(yīng)監(jiān)測并及時評估呼吸道癥狀、體征以及影像學(xué)相對于基線期的變化，并告知患者可能的風(fēng)險以及出現(xiàn)癥狀后立即報告的必要性。接受ADC治療的患者一旦疑診間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease, ILD）或非感染性肺炎，應(yīng)嚴(yán)格進(jìn)行ADC劑量調(diào)整或終止用藥，并考慮立即開始糖皮質(zhì)激素治療，同時請呼吸科和影像科會診。

推薦意見 3

血小板減少為接受T-DM1治療患者最常見的藥物不良反應(yīng)。在ADC治療期間，應(yīng)常規(guī)監(jiān)測血小板計數(shù)，若出現(xiàn)血小板減少，應(yīng)及時按說明書調(diào)整T-DM1劑量或停藥。血小板減少≥2級時給予升血小板藥物，血小板減少4級時可考慮輸注血小板。必要時請血液科會診。

推薦意見 4

ADC治療期間可能出現(xiàn)眼部不良反應(yīng)，眼部不良反應(yīng)將影響患者的生活質(zhì)量，多數(shù)情況下經(jīng)暫停用藥以及給予對癥支持治療后可逆轉(zhuǎn)。必要時請眼科醫(yī)師會診，以制定和優(yōu)化監(jiān)測與干預(yù)方案。

推薦意見 5

中性粒細(xì)胞減少和貧血為ADC藥物治療中常見的不良反應(yīng)。在開始ADC治療前、每次給藥前應(yīng)監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)，并根據(jù)臨床指征增加監(jiān)測頻次。在戈沙妥珠單抗治療期間，對于已知尿苷二磷酸葡萄糖醛基轉(zhuǎn)移酶1A1（uridine diphosphate-glucuronosyl transferase 1A1, UGT1A1）活性下降的患者應(yīng)密切監(jiān)測。若出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少或貧血，應(yīng)及時按說明書調(diào)整用藥劑量或停藥，必要時給予造血生長因子或輸血。發(fā)熱患者應(yīng)預(yù)防或治療相關(guān)感染。目前無證據(jù)支持戈沙妥珠單抗治療之前或過程中需常規(guī)進(jìn)行UGT1A1基因型檢測。

推薦意見 6

左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction, LVEF）降低是曲妥珠單抗的一個已知風(fēng)險。LVEF基線值較低的患者須在仔細(xì)評估獲益風(fēng)險后再決定是否給予T-DM1或T-DXd治療。開始治療前以及治療期間應(yīng)根據(jù)臨床指征定期評估LVEF。ADC治療期間如出現(xiàn)癥狀性充血性心力衰竭，按照指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)流程治療心力衰竭，并永久停止ADC治療。

推薦意見 7

接受T-DM1治療的患者中已觀察到嚴(yán)重的肝不良反應(yīng)。在開始T-DM1治療之前以及每次給藥之前應(yīng)監(jiān)測肝功能。應(yīng)根據(jù)肝臟酶學(xué)、膽紅素等實驗室檢查結(jié)果的變化以及肝臟影像學(xué)檢查結(jié)果，必要時行病理組織學(xué)檢查，及時調(diào)整用藥劑量或停止治療。

推薦意見 8

戈沙妥珠單抗可能導(dǎo)致嚴(yán)重腹瀉，應(yīng)密切監(jiān)測，及時處理，必要時給與補液和電解質(zhì)支持治療。早發(fā)型腹瀉如無禁忌證，可使用阿托品預(yù)處理和控制。對于遲發(fā)型腹瀉，需要考慮腹瀉是否與感染相關(guān)，若排除了其他明確的感染原因，可立即使用洛哌丁胺。

推薦意見 9

ADC治療期間可能發(fā)生周圍神經(jīng)不良反應(yīng)。當(dāng)患者不能耐受或合并功能損害時，應(yīng)評估延遲給藥、減量、選擇替代方案或終止治療的適宜性。

推薦意見 10

ADC治療可能引起輸液相關(guān)反應(yīng)。制定治療方案前，應(yīng)充分了解患者的藥物過敏與輸液相關(guān)反應(yīng)既往史。輸注T-DXd、T-DM1及戈沙妥珠單抗時，應(yīng)遵循嚴(yán)格的輸注時限要求，并持續(xù)密切觀察至輸注結(jié)束后至少30 min。T-DXd、T-DM1首次輸注時長應(yīng)＞90 min，如無輸液相關(guān)不良反應(yīng)，則后續(xù)療程輸注時長可＞30 min。戈沙妥珠單抗首次輸注時長應(yīng)＞3 h，若耐受良好，后續(xù)輸注時長可保持在1～2 h；在每次給予戈沙妥珠單抗之前，推薦通過預(yù)處理方案來降低輸液反應(yīng)風(fēng)險。

一

治療乳腺癌ADC的簡介和臨床數(shù)據(jù)

ADC是一類將具有高度靶向性的單克隆抗體（monoclonal antibody, mAb）通過特定的生化連接子同具有細(xì)胞毒性的抗腫瘤藥物偶聯(lián)，從而將抗體的高度選擇性與藥物抗腫瘤活性合二為一的新型靶向藥物，通過“靶向化療”的方式將細(xì)胞毒性藥物釋放至腫瘤。ADC發(fā)揮抗腫瘤活性的主要途徑有兩種：一是特異性mAb與靶向的細(xì)胞表面抗原結(jié)合，被腫瘤細(xì)胞內(nèi)化并由內(nèi)溶酶體系統(tǒng)處理，有效載荷釋放至細(xì)胞質(zhì)，最終經(jīng)由細(xì)胞毒性通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；二是通過旁觀者殺傷效應(yīng)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。

ADC在乳腺癌治療領(lǐng)域中發(fā)展迅速，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的12種ADC中有3種具有乳腺癌適應(yīng)證。HER-2為探索最多的靶點，其他靶點包括滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2（trophoblast cell-surface antigen 2, TROP-2）、LIV-1（鋅轉(zhuǎn)運蛋白ZIP6）和HER-3。第二代ADC的代表藥物T-DM1先后于2013年和2019年獲得批準(zhǔn)作為HER-2陽性乳腺癌大于等于二線以及輔助強化治療。近年來，T-DXd與戈沙妥珠單抗也進(jìn)入了乳腺癌治療指南推薦，另有3種ADC藥物［Trastuzumab duocarmazine（SYD985）、ARX788、維迪西妥單抗（RC48）］已進(jìn)入乳腺癌臨床試驗階段。截至2022年5月在乳腺癌領(lǐng)域獲得適應(yīng)證批準(zhǔn)或取得探索成果的ADC以及這些ADC在晚期乳腺癌中的關(guān)鍵研究數(shù)據(jù)見表1和表2。

二

ADC不良反應(yīng)的作用機制

大多數(shù)ADC治療的嚴(yán)重或劑量限制不良反應(yīng)是由細(xì)胞毒性藥物和（或）其代謝物介導(dǎo)的?？乖x擇、藥物作用機制、連接子的化學(xué)性質(zhì)以及偶聯(lián)位點等均為ADC相關(guān)不良反應(yīng)的重要決定因素。ADC安全性評估不應(yīng)僅參考單個組分的已知信息，更應(yīng)全面衡量各個組分在特定ADC中組合后因藥代動力學(xué)和組織分布變化等導(dǎo)致的可能的不良反應(yīng)譜改變。

1. mAb：靶點的選擇性及其在腫瘤組織與健康組織中的相對分布是決定藥物活性和不良反應(yīng)的關(guān)鍵因素。ADC的理想靶點為僅表達(dá)于腫瘤細(xì)胞表面的抗原，但實體瘤表達(dá)的抗原常為腫瘤相關(guān)性的，而非腫瘤特異性的，因此，ADC類化合物可同時帶來針對靶點的靶向不良反應(yīng)（即藥物抗腫瘤活性）和腫瘤外不良反應(yīng)（又稱靶外不良反應(yīng)，即藥物不良反應(yīng)）。同時，mAb本身即可介導(dǎo)特定生物學(xué)效應(yīng)，如果經(jīng)由Fc或甘露醇受體等非特異性或不恰當(dāng)?shù)亟Y(jié)合到正常細(xì)胞的目標(biāo)抗原上，無論有效載荷如何，都可能引起不良反應(yīng)。

2. 有效載荷：目前大多數(shù)ADC的有效載荷為微管蛋白抑制劑和DNA損傷劑。前者中應(yīng)用最廣的化合物為美坦辛衍生物［如emtansine（DM1）和ravtansine（DM4）］或澳瑞他?。廴绨娜鹚（monomethyl auristatin E, MMAE）和澳瑞他汀F（monomethyl auristatin F, MMAF）］。ADC中使用的大多數(shù)有效載荷是強效的，通常在皮摩爾范圍內(nèi)具有細(xì)胞毒性。而這種高效力也驅(qū)動了大多數(shù)ADC治療時觀察到的以有效載荷類別為特征的不良反應(yīng)。如MMAE常誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變和中性粒細(xì)胞減少，MMAF與血小板減少和眼部不良反應(yīng)有關(guān)，DM1可引起胃腸道反應(yīng)、血小板減少以及中性粒細(xì)胞減少，DM4最常見的相關(guān)不良反應(yīng)為眼部不良反應(yīng)，卡利卡霉素會導(dǎo)致血小板減少和肝功能不全，SN-38（伊立替康活性代謝物）早期研究常報告中性粒細(xì)胞減少。

3. 連接子：連接子本身并不驅(qū)動不良反應(yīng)，但其在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性對有效載荷釋放不良反應(yīng)有相當(dāng)大的影響，決定了后者的不良反應(yīng)是靶點特異性的（殺傷腫瘤細(xì)胞）還是廣泛的（損傷正常細(xì)胞）。

4. 偶聯(lián)過程：ADC偶聯(lián)過程決定了實際藥物抗體比（drug-to-antibody ratio, DAR）相對于理論值的差異。ADC藥物是由不同DAR值A(chǔ)DC組成的混合物，同一藥物中的DAR分布寬泛，會增加藥物不良反應(yīng)，降低治療效果。因此，DAR的均一性是ADC設(shè)計的重要參數(shù)。T-DXd和戈沙妥珠單抗具有較為獨特的設(shè)計，DAR分別達(dá)到8和7.6，同質(zhì)性增強，拓寬治療指數(shù)。

三

ADC不良反應(yīng)的表現(xiàn)、監(jiān)測、管理和建議

ADC不良反應(yīng)的表現(xiàn)、監(jiān)測、管理和建議將分為特殊關(guān)注和常見不良反應(yīng)兩類，按照器官系統(tǒng)總結(jié)目前已獲得乳腺癌適應(yīng)證以及在研ADC的血液學(xué)與非血液學(xué)不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)見表3，發(fā)生機制、發(fā)生率見表4，臨床特點、監(jiān)測管理以及相應(yīng)的劑量調(diào)整方案見表5。

（一）需要特殊關(guān)注的不良反應(yīng)

1. 肺不良反應(yīng)

ILD即彌漫性肺實質(zhì)疾病，是一組由各種原因?qū)е路尾垦装Y和（或）纖維化的異質(zhì)性疾病，實際的發(fā)病順序包括一系列的炎癥和纖維化。ILD不僅破壞間質(zhì)床，還改變實質(zhì)（肺泡、肺泡管和細(xì)支氣管），并發(fā)癥包括缺氧惡化、心血管疾病、肺高壓及感染。藥物誘導(dǎo)為ILD的已知病因之一?？笻ER-2 ADC引起的肺損傷具體作用機制尚不明確，一部分可能與其有效載荷相關(guān)，例如動物模型顯示，T-DXd導(dǎo)致肺損傷的病理生理機制可能與不依賴于靶點的肺泡巨噬細(xì)胞攝取T-DXd有關(guān)。

（1）臨床特點：ILD最常報告的癥狀為逐漸出現(xiàn)呼吸困難，但有時咳嗽為唯一主訴。胸膜炎性胸痛、咯血比較罕見?；颊呖梢酝耆珶o癥狀，但伴影像學(xué)異常。雙肺底濕啰音為典型體征，但不一定每次查體時都能發(fā)現(xiàn)典型體征。全血細(xì)胞檢查可提示嗜酸性粒細(xì)胞增多；X線檢查最常見的特征為網(wǎng)狀陰影，也可見結(jié)節(jié)狀或混合狀。高分辨率CT（high-resolution computed tomography, HRCT）典型改變主要累及胸膜下和基底膜，表現(xiàn)為網(wǎng)狀、蜂窩狀伴或不伴牽拉性支氣管擴張。

在抗HER-2的ADC中，T-DXd的ILD相關(guān)死亡率最高（1.7%～2.2%），其他HER-2 ADC（包括T-DM1、Trastuzumab duocarmazine在內(nèi)）ILD相關(guān)死亡率為0.1%～0.6% 。DESTINY-Breast01研究顯示，任何等級ILD至ILD的發(fā)生中位時間為193 d，大多數(shù)ILD發(fā)生于T-DXd治療后的第1年（隨訪20.5和11.1個月時，任何級別ILD發(fā)生率分別為15.2%和13.6%，5級ILD發(fā)生率分別為2.7%和2.2%）。首個全球頭對頭Ⅲ期研究DESTINY-Breast03研究中，T-DXd組與T-DM1組ILD發(fā)生率分別為10.5%（1～2級ILD發(fā)生率為9.7%，無4～5級ILD發(fā)生）和1.9%（均為1～2級ILD）。由于該研究入組患者接受T-DXd治療線較早（二線），因而ILD結(jié)果相對于DESTINY-Breast01研究（中位治療線數(shù)為六線）有所改善；另外的積極因素可能為該研究遵循了最新指南，在T-DXd相關(guān)ILD或非感染性肺炎的監(jiān)測、診斷與管理方面更有前瞻性。與非亞裔患者比較，T-DXd治療的亞裔乳腺癌或?qū)嶓w瘤患者發(fā)生任何級別ILD的潛在風(fēng)險升高，但≥3級ILD風(fēng)險相當(dāng)。其他相關(guān)的潛在風(fēng)險因素推測為基線期氧飽和度、中重度腎功能不全、合并肺部病變等。

（2）監(jiān)測管理：藥物誘導(dǎo)的ILD或非感染性肺炎為排除性診斷。檢查方法包括全血細(xì)胞計數(shù)和放射影像學(xué)檢查，HRCT的敏感性更高。若病史與輔助檢查仍無法明確診斷，可采用支氣管肺泡灌洗鏡等侵入性檢查。肺活檢應(yīng)根據(jù)患者個體化需求而定。全面的肺功能檢測和血氧測定有助于預(yù)后判斷和疾病監(jiān)測（圖1）。

建議有肺疾病既往史的患者謹(jǐn)慎使用T-DXd或T-DM1。若開始治療，需密切關(guān)注肺部病變的征象，以早期發(fā)現(xiàn)和避免重度ILD或非感染性肺炎。建議每4～6周監(jiān)測并及時評估體征和新發(fā)或惡化的呼吸道癥狀。治療期間，一旦疑診ILD或非感染性肺炎，應(yīng)暫停治療并考慮立即使用皮質(zhì)類固醇治療。確診后，應(yīng)根據(jù)ILD或非感染性肺炎嚴(yán)重程度來調(diào)整劑量（表5）。

2. 血小板減少

T-DM1導(dǎo)致血小板減少的機制尚無定論。推測T-DM1可能通過兩種機制引起血小板減少，即經(jīng)由Fcγ受體介導(dǎo)或非Fcγ受體途徑。T-DM1與Fcγ受體ⅡA結(jié)合后，驅(qū)動內(nèi)化以及后續(xù)的偶聯(lián)物降解與DM1釋放，進(jìn)而影響血小板前驅(qū)細(xì)胞的增殖與分化。上述結(jié)合、內(nèi)化以及降解過程為瞬時性的，這也解釋了T-DM1治療時觀察到的血小板減少的一過性與可逆性特點。非Fcγ受體途徑為T-DM1可能通過胞飲作用進(jìn)入巨核細(xì)胞，隨后DM1抑制巨核細(xì)胞分化，破壞血小板形成。

（1）臨床特點：血小板減少為接受T-DM1治療患者中最常見的藥物不良反應(yīng)，其發(fā)生率及嚴(yán)重程度在亞裔患者中更高。T-DM1治療期間，血小板減少是減量甚至停藥的首要原因。接受T-DM1治療的患者血小板計數(shù)通常在第8天降至最低值，在下一次計劃給藥前恢復(fù)至0～1級。模型顯示，化療誘導(dǎo)的血小板減少預(yù)測因子為高鐵蛋白（女性＞200 ng/ml，男性＞300 ng/ml）、低估算腎小球濾過率［＜60 ml/（min·1.73 m2）］和低體質(zhì)指數(shù)（＜23 kg/m2）。

T-DM1治療期間出現(xiàn)的≥3級血小板減少很少引起≥3級出血。臨床上，化療誘導(dǎo)的血小板減少嚴(yán)重程度與出血風(fēng)險之間的相關(guān)性尚不明確，出血風(fēng)險取決于血小板下降幅度、最低計數(shù)的持續(xù)時間以及其他參與因素。根據(jù)種族與血小板計數(shù)構(gòu)建的多變量預(yù)測模型，出血風(fēng)險最高亞組為亞裔且血小板計數(shù)為（100～220）×109/L，最低亞組為非亞裔且血小板計數(shù)＞300×109/L［T-DM1治療1年內(nèi)≥3級血小板減少概率為40%（亞裔組）和2%（非亞裔組）］。

（2）監(jiān)測管理：建議在每次給藥之前監(jiān)測血小板計數(shù)。對于出現(xiàn)血小板減少和正在接受抗凝治療的患者，應(yīng)予以密切監(jiān)測。同時進(jìn)行患者教育，避免出血。

絕大多數(shù)血小板減少可以在治療暫停、減量或終止后恢復(fù)。必要時應(yīng)給予對癥支持治療（圖2），包括處理任何其他潛在的血小板減少原因，如控制感染或凝血障礙等；有指征時（如血小板計數(shù)≤10×109/L時）輸注血小板以及采取促血小板生成治療，治療包括：（1）血小板減少≥2級時給予重組人白介素-11（recombinant human interleukin-11, rhIL-11）；（2）在血小板減少≥2級時給予重組人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin, rhTPO）；（3）血小板生成素受體激動劑（thrombopoietin receptor agonist, TPO-RA），用于rhTPO或rhIL-11未能在下次T-DM1治療前將血小板計數(shù)恢復(fù)到≤1級的情況下。

臨床實踐中，rhIL-11推薦劑量為25～50 μg/kg，皮下注射，1次/d，連續(xù)用藥7～10 d，直至血小板計數(shù)恢復(fù)正常，或較用藥前升高50×109/L。治療過程中應(yīng)密切關(guān)注并及時處理相關(guān)的不良反應(yīng)，如過敏或超敏反應(yīng)、房性心律失常和暈厥，以及更常見的水腫和液體潴留等。rhTPO推薦劑量為300 U/（kg·d），1次/d，連續(xù)用藥14 d，直至血小板計數(shù)恢復(fù)正常，或較用藥前升高50×109/L。使用過程中監(jiān)測血常規(guī)，每周2次，特殊情況下隔日1次。在接受T-DM1治療后出現(xiàn)的罕見重度持續(xù)性血小板減少（≥3級且持續(xù)時間超過90 d）的患者中，絕大部分接受了rhTPO治療，故使用rhTPO時應(yīng)注意持續(xù)性血小板減少狀況。TPO-RA屬于第二代血小板生成生長因子，在持續(xù)血小板減少時使用，且不能代替血小板輸注；推薦劑量為羅米司亭2～3 μg/kg每周，或艾曲泊帕50～75 mg/d，治療直至血小板計數(shù)恢復(fù)正常。

3. 眼部不良反應(yīng)

ADC用于腫瘤治療時報告的眼科不良事件種類繁多，不良反應(yīng)機制和發(fā)病機制尚不明確，靶向與靶外效應(yīng)都可能參與。已報告眼科不良事件的ADC絕大多數(shù)以美坦辛類為有效載荷，而未報告此類事件的ADC多以MMAE為有效載荷。另外，HER-2表達(dá)于角膜上皮，在促進(jìn)角膜緣干細(xì)胞增殖和上皮傷口愈合中發(fā)揮重要作用，因此，對HER-2的抑制可能導(dǎo)致角膜和眼表不良反應(yīng)。

（1）臨床特點：有限的數(shù)據(jù)顯示，眼部不良反應(yīng)通常發(fā)生于≥2個治療周期后，累及眼表，包括角膜炎、干眼癥、角膜小囊或沉積物、結(jié)膜炎等?；颊咦畛Ｒ姲Y狀為視力模糊，其次為視力下降和復(fù)視。Trastuzumab duocarmazine治療的患者中眼部不良事件為停藥的主要原因（10%～20.8%），包括干眼癥、結(jié)膜炎和角膜炎，發(fā)生率最高接近40%。T-DM1和T-DXd研究也有干眼癥的報告，發(fā)生率分別為4%和11%，T-DM1相關(guān)結(jié)膜炎發(fā)生率也在4%。

（2）監(jiān)測管理：裂隙燈檢查為診斷與評估的常規(guī)手段。1級不良事件可應(yīng)用無防腐劑的人工淚液，同時繼續(xù)原劑量治療；2～3級不良事件需暫停治療，可使用自體血清滴眼液，緩解后降級1個劑量水平繼續(xù)治療；4級應(yīng)終止治療。應(yīng)避免使用類固醇類藥物治療。當(dāng)癥狀惡化或出現(xiàn)2級以上不良事件時，應(yīng)請眼科會診。

（二）常見不良反應(yīng)

1. 中性粒細(xì)胞減少

化療藥物誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少的機制與直接抑制骨髓前體細(xì)胞以及免疫介導(dǎo)相關(guān)。ADC含有化療藥物成分，因此均可引起中性粒細(xì)胞減少，以戈沙妥珠單抗最為明顯。戈沙妥珠單抗有效載荷為伊立替康活性代謝物SN-38。嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少是伊立替康治療常見的劑量限制不良反應(yīng)之一，UGT1A1多態(tài)性是一個主要風(fēng)險因素。中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時間與長期系統(tǒng)性SN-38暴露顯著相關(guān)，而SN-38經(jīng)由UGT1A1代謝，UGT1A1低活性導(dǎo)致SN-38血漿清除率降低，故進(jìn)一步誘導(dǎo)重度中性粒細(xì)胞減少。

（1）臨床特點：戈沙妥珠單抗治療期間患者可能發(fā)生重度甚至危及生命的中性粒細(xì)胞減少。任何級別、≥3級中性粒細(xì)胞減少至首次發(fā)生的中位時間分別為19和17 d，持續(xù)中位時間分別為8.5和8 d。UGT1A1*28等位基因純合子（*28/*28）與UGT1A1酶活性降低有關(guān)，純合子個體發(fā)生中性粒細(xì)胞減少以及中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱的風(fēng)險增加。UGT1A1*28等位基因純合子亞組中，3～4級中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為67%，而UGT1A1*28等位基因雜合子、野生型等位基因純合子亞組中均為46%。

（2）監(jiān)測管理：粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF）為治療中性粒細(xì)胞減少的常規(guī)用藥。中性粒細(xì)胞減少伴發(fā)熱或存在重復(fù)性感染的患者必須立即開始抗感染治療。根據(jù)患者風(fēng)險程度選擇經(jīng)驗性抗生素治療，高?；颊邞?yīng)進(jìn)行抗真菌預(yù)防。

接受戈沙妥珠單抗的患者可考慮G-CSF作為二級預(yù)防治療。對于已知UGT1A1酶活性下降的患者，或出現(xiàn)提示UGT1A1酶活性下降的證據(jù)，如急性早發(fā)或異常嚴(yán)重的不良反應(yīng)，應(yīng)密切監(jiān)測，必要時暫停或停止治療。UGT1A1基因檢測已被提出用于降低高危UGT1A1基因型患者發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，以及通過增加劑量來最大化在低危UGT1A1基因型患者中的有效性，但臨床上仍存在實踐障礙。針對含伊立替康治療的腫瘤患者，基于UGT1A1基因型的標(biāo)準(zhǔn)化劑量管理策略（如高危患者起始劑量降低）仍缺乏國際共識，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會以及日本癌癥學(xué)會尚未確立相應(yīng)的臨床指南。另外，UGT1A1*28/*28在中國腫瘤患者中的檢出率僅為2.1%。目前UGT1A1基因多態(tài)性檢測尚未納入臨床常規(guī)檢測。

2. 貧血

化療藥物通過直接破壞包括紅細(xì)胞前體細(xì)胞合成在內(nèi)的造血功能而誘導(dǎo)貧血。紅細(xì)胞計數(shù)下降常出現(xiàn)在中性粒細(xì)胞減少和血小板減少之后，因為白細(xì)胞和血小板壽命更短，而二者的減少可間接促進(jìn)貧血的發(fā)生。

（1）臨床特點：與戈沙妥珠單抗治療的患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少的特點一致，UGT1A1*28等位基因純合子個體貧血風(fēng)險增加，3～4級貧血發(fā)生率為25%，而UGT1A1*28等位基因雜合子、野生型等位基因純合子亞組中3～4級貧血發(fā)生率分別為10%和11%。

（2）監(jiān)測管理：對于貧血患者，應(yīng)根據(jù)臨床癥狀、惡性腫瘤病程、治療反應(yīng)、共病狀態(tài)或潛在病因以及患者意愿來衡量輸血的獲益與風(fēng)險，以選擇恰當(dāng)?shù)膶ΠY支持治療，必要時給予促紅細(xì)胞生成藥物或紅細(xì)胞輸注等。戈沙妥珠單抗治療時，急性早發(fā)或異常嚴(yán)重的不良反應(yīng)均提示UGT1A1酶活性降低的可能，這類患者應(yīng)密切監(jiān)測全血細(xì)胞計數(shù)。

3. 心臟不良反應(yīng)

LVEF是衡量左室收縮功能的核心指標(biāo)。臨床上通常使用基于美國心臟病學(xué)會的簡單分類，即高動力：LVEF＞70%；正常：LVEF為50%～70%；輕度異常：LVEF為40%～49%；中度異常：LVEF為30%～39%；重度異常：LVEF＜30%。

乳腺癌患者接受抗HER-2或抗血管生成治療時，心血管不良反應(yīng)源于線粒體和蛋白質(zhì)功能障礙和細(xì)胞收縮性破壞所致的可逆性心臟損傷。曲妥珠單抗阻斷HER-2受體二聚化過程中引發(fā)了多重信號級聯(lián)，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷，其中線粒體功能障礙和細(xì)胞能量代謝改變?yōu)檎T發(fā)心肌病的主要驅(qū)動因素。文獻(xiàn)報道的曲妥珠單抗不良反應(yīng)很大程度上與蒽環(huán)類藥物有關(guān)，與蒽環(huán)類藥物聯(lián)合或短時間內(nèi)序貫使用時，曲妥珠單抗使蒽環(huán)類藥物的心臟不良反應(yīng)增強。

（1）臨床特點：心臟不良反應(yīng)一般臨床表現(xiàn)包括因呼吸困難或勞累而導(dǎo)致運動耐量下降以及體液潴留，如下肢或腹部腫脹、躺平困難、體重增加等，也可能無癥狀或伴其他心臟或非心臟癥狀。T-DM1和T-DXd研究報道的心臟不良反應(yīng)發(fā)生率不高。T-DXd報告了2例（0.9%）無癥狀性LVEF降低，無心衰事件；T-DM1相關(guān)的LVEF降低發(fā)生率＜2%，有嚴(yán)重心衰事件，無死亡患者。真實世界曲妥珠單抗治療的HER-2陽性早期乳腺癌患者中，心衰發(fā)生率為2.8%，至心衰發(fā)生的中位時間為5.7個月。

（2）監(jiān)測管理：LVEF降低是曲妥珠單抗的一個已知風(fēng)險，分別列在T-DM1說明書的黑框警告以及T-DXd說明書的警告和注意事項中。開始治療前應(yīng)進(jìn)行常規(guī)心臟功能檢查，并在治療期間每3個月復(fù)查LVEF。非侵入性定量評估手段還包括超聲心動圖、磁共振成像、CT、多門控探測掃描以及門控心肌灌注顯像。LVEF基線值較低的患者須在仔細(xì)評估獲益風(fēng)險后再決定是否給予治療。

LVEF降低與預(yù)后不良有關(guān)，其治療方法取決于病因。LVEF降低的最佳管理模式為跨專業(yè)多學(xué)科合作，包括心血管科醫(yī)師、營養(yǎng)師和藥劑師等。

4. 肝膽系統(tǒng)不良反應(yīng)

靶向治療引起肝不良反應(yīng)的一般機制包括mAb偶聯(lián)的細(xì)胞毒性藥物直接傳遞至肝細(xì)胞；代謝為毒性中間產(chǎn)物和促炎性、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及促凋亡相關(guān)基因異常表達(dá)；免疫細(xì)胞過度活化以及免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)抑制。就T-DM1而言，肝不良反應(yīng)經(jīng)由HER-2依賴性路徑以及細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白（cytoskeleton-associated protein 5, CKAP5）依賴性路徑。HER-2路徑介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷通過促炎性細(xì)胞因子TNF-α而進(jìn)一步增強，而CKAP5路徑涉及DM1在肝細(xì)胞表面與CKAP5特異性結(jié)合，引起細(xì)胞膜受損、鈣離子內(nèi)流以及微管網(wǎng)絡(luò)失調(diào)等。

（1）臨床特點：Meta分析顯示，T-DM1治療與谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase, ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate alanine aminotransferase, AST）升高風(fēng)險增加有關(guān)，此外，還包括膽紅素實驗室指標(biāo)升高。T-DM1說明書黑框警告提示，接受T-DM1治療的患者中出現(xiàn)過肝不良反應(yīng)、肝功能衰竭及死亡患者。

（2）監(jiān)測管理：在開始T-DM1治療以及每次給藥之前應(yīng)監(jiān)測肝功能，并警惕患者是否存在門脈高壓的臨床癥狀和（或）CT是否顯示肝硬化樣病變。T-DM1治療的患者中已觀察到肝臟結(jié)節(jié)再生性增生的患者，這種罕見病變僅可通過組織病理學(xué)確診。當(dāng)出現(xiàn)門脈高壓臨床癥狀和（或）CT顯示肝硬化樣改變，但轉(zhuǎn)氨酶正常且無其他肝硬化征象時，所有患者均應(yīng)考慮肝臟結(jié)節(jié)再生性增生的可能性。對于早期與晚期乳腺癌患者，T-DM1劑量調(diào)整方案有所不同（表5）；早期或晚期乳腺癌患者若出現(xiàn)任何級別的肝臟結(jié)節(jié)再生性增生，均應(yīng)終止T-DM1治療。晚期乳腺癌患者若出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)肝損傷［血清ALT或AST＞3×正常范圍上限（upper limits of normal, ULN）且伴隨總膽紅素＞2×ULN］，在排除了其他病因的情況下，應(yīng)永久性終止治療。

5. 消化道不良反應(yīng)

胃腸道黏膜的高增殖指數(shù)使其特別容易受到化療不良反應(yīng)的影響。靶向治療獨立誘導(dǎo)一系列胃腸道不良反應(yīng)，當(dāng)與傳統(tǒng)化療藥物合用時，可增強后者誘導(dǎo)的不良反應(yīng)。胃腸道HER-2受體的主要功能是參與維護(hù)黏膜層的完整性，而曲妥珠單抗能夠與其發(fā)生交叉反應(yīng)，因此導(dǎo)致不良反應(yīng)。伊立替康治療期間早發(fā)型腹瀉（用藥后6 h內(nèi)）與膽堿能反應(yīng)相關(guān)，遲發(fā)型腹瀉（用藥后超過24 h）歸于再生的SN-38在腸黏膜內(nèi)的累積。

（1）臨床特點：惡心、嘔吐和腹瀉等消化系統(tǒng)不良反應(yīng)在戈沙妥珠單抗治療的患者中較為常見和嚴(yán)重。戈沙妥珠單抗相關(guān)的任何等級腹瀉至發(fā)生與持續(xù)的中位時間分別為14.0和8.0 d，≥3級腹瀉分別為15和6 d。T-DXd和T-DM1也有胃腸道不良反應(yīng)報告，嚴(yán)重程度相對較輕。

（2）監(jiān)測管理：戈沙妥珠單抗說明書黑框警告提示嚴(yán)重腹瀉的可能性，應(yīng)監(jiān)測并根據(jù)需要給予液體和電解質(zhì)。開始治療前推薦預(yù)先使用止吐劑。若無禁忌證，可以使用阿托品對任何嚴(yán)重程度的早發(fā)型腹瀉進(jìn)行預(yù)處理和控制。在出現(xiàn)遲發(fā)型腹瀉時，應(yīng)評估感染原因，若未發(fā)現(xiàn)其他誘因，立即使用洛哌丁胺，首次使用劑量為4 mg，以后每次腹瀉發(fā)作使用2 mg，每天最多使用劑量為16 mg。腹瀉緩解12 h后停用洛哌丁胺。對于腹瀉不緩解的患者，如前述洛哌丁胺4 mg+2 mg，每2 h給予1次；24 h若無好轉(zhuǎn)，改用奧曲肽100～150 mg，3次/d。重度腹瀉應(yīng)考慮住院。

6. 神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)

以MMAE為有效載荷的ADC容易誘導(dǎo)周圍神經(jīng)病變，原因在于周圍神經(jīng)對ADC的非特異性攝取和MMAE的釋放，引起對微管依賴性軸突運輸?shù)囊种?，從而?dǎo)致神經(jīng)退行性變等。T-DM1相關(guān)周圍神經(jīng)病變的機制可能為DM1誘導(dǎo)的軸突退化。

（1）臨床特點：周圍神經(jīng)病變包括周圍神經(jīng)細(xì)胞和纖維病變，臨床表現(xiàn)及其嚴(yán)重程度與廣泛的病理變化有關(guān)，可累及運動、感覺和自主神經(jīng)纖維。周圍神經(jīng)病變并不都是可逆的，常見的癥狀包括麻木（感覺遲鈍）和感覺異常，還可伴有疼痛、虛弱和深部肌腱反射的喪失。有研究顯示，周圍神經(jīng)病變癥狀多在第3周期出現(xiàn)。維迪西妥單抗以MMAE為有效載荷，在乳腺癌、尿路上皮癌和胃癌研究中均報告了高發(fā)生率的神經(jīng)不良反應(yīng)，以感覺遲鈍最為突出（在乳腺癌和尿路上皮癌中所有級別約為60%）。戈沙妥珠單抗以SN-38為有效載荷，相關(guān)的神經(jīng)不良反應(yīng)均為1～2級。

（2）監(jiān)測管理：目前尚缺乏有效的藥物來預(yù)防或治療化療引起的神經(jīng)病變，度洛西汀為唯一有循證依據(jù)用于痛性周圍神經(jīng)病變的藥物，但療效有限?；谂R床經(jīng)驗，地塞米松預(yù)處理可能有助于減少神經(jīng)病變的發(fā)生。制定治療決策時，應(yīng)衡量預(yù)期的獲益/風(fēng)險比。ADC治療引起的周圍神經(jīng)病變處理可參考化療引起的周圍神經(jīng)病變管理指南，對于無法耐受的神經(jīng)病變和（或）功能損害，可考慮劑量延遲、減量、轉(zhuǎn)換方案或終止ADC治療。

7. 肌肉骨骼不良反應(yīng)

T-DM1和戈沙妥組單抗均報告了不同類別與程度的骨骼肌肉疼痛、關(guān)節(jié)痛等，目前報告均為1～2級，無需特殊處理。若出現(xiàn)罕見的重癥情況，可進(jìn)行劑量調(diào)整和對癥支持治療。

8. 輸液反應(yīng)

T-DM1輸液相關(guān)反應(yīng)發(fā)生率為1.4%～1.6%，T-DXd為2.6%。輸液反應(yīng)常表現(xiàn)為潮紅、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、呼吸困難、低血壓、喘息、支氣管痙攣以及心動過速等。應(yīng)密切關(guān)注患者是否發(fā)生輸液反應(yīng)，尤其在第1次輸注時。T-DM1和T-DXd首次輸注時長應(yīng)＞90 min；若耐受良好，后續(xù)輸注時長可＞30 min。戈沙妥珠單抗首次輸注時長應(yīng)＞3 h；若耐受良好，后續(xù)可保持在1～2 h。戈沙妥珠單抗輸注期間以及結(jié)束后至少30 min應(yīng)觀察患者癥狀或體征。若出現(xiàn)輸液反應(yīng)，應(yīng)減緩輸液速度或暫停輸液；若出現(xiàn)重度甚至危及生命的輸液反應(yīng)，應(yīng)永久性停止治療。

戈沙妥珠單抗每次輸注前可預(yù)先使用退熱藥物、H1和H2受體阻斷劑，有輸液反應(yīng)既往史的患者可使用糖皮質(zhì)激素。另外，可采取兩聯(lián)（如地塞米松聯(lián)合5-HT3受體拮抗劑或NK1受體拮抗劑）或三聯(lián)（在兩聯(lián)基礎(chǔ)上，第3種藥物可根據(jù)指征來選擇）預(yù)處理方案。

已知對ADC任一藥物成分發(fā)生過嚴(yán)重輸液相關(guān)反應(yīng)或超敏反應(yīng)的患者，不應(yīng)使用此藥。

四

ADC劑量方案與調(diào)整策略

批準(zhǔn)的ADC推薦起始劑量以及減量梯度見表5。針對特殊關(guān)注的不良反應(yīng)或不良事件的劑量調(diào)整方案請見相應(yīng)章節(jié)。鑒于眼科不良反應(yīng)主要發(fā)生于在研藥物Trastuzumab duocarmazine治療的患者，T-DM1和T-DXd研究中報告的嚴(yán)重程度相對較低，目前尚缺乏基于藥物處方或指南的劑量調(diào)整建議。

對于常見不良反應(yīng)，通用的調(diào)整策略為：（1）1級大多無需特殊處理；（2）2級需暫停給藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至≤1級，之后按原劑量給藥或降低1個劑量水平（若恢復(fù)時間＞3周）繼續(xù)治療；（3）3～4級不良反應(yīng)需暫停給藥直至不良反應(yīng)恢復(fù)至≤1級，之后降低1個劑量水平繼續(xù)治療；若3周內(nèi)仍不恢復(fù)，應(yīng)考慮終止治療。以上為當(dāng)前已批準(zhǔn)ADC劑量調(diào)整的大致原則，臨床實踐中請務(wù)必遵照各個藥物最新版本說明書進(jìn)行減量或終止治療。

五

總結(jié)

ADC為腫瘤治療藥物中研發(fā)進(jìn)展迅速的類別之一。目前超過100種ADC處于研發(fā)的不同階段，同時數(shù)百個臨床研究正在進(jìn)行。ADC通常耐受良好，但也存在一些可預(yù)測的不良反應(yīng)，以及需要仔細(xì)處理的醫(yī)學(xué)問題，應(yīng)做到早期發(fā)現(xiàn)、精準(zhǔn)評估、及時干預(yù)。此外，各個ADC具有不同的安全性特征，分別有需要特別關(guān)注的不良反應(yīng)，如T-DM1相關(guān)的血小板減少，T-DXd相關(guān)的ILD，戈沙妥珠單抗相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少與腹瀉等。生物技術(shù)日新月異的發(fā)展促進(jìn)了細(xì)胞毒素和連接子的優(yōu)化選擇，新一代ADC的有效性大大增強，但風(fēng)險/獲益比依然是臨床決策時必須衡量的因素。臨床醫(yī)師需全面了解不同ADC的安全性及其管理措施，為患者選擇最合適的治療方案。

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