TNBC等ER陰性癌癥，腫瘤內(nèi)微環(huán)境與治療反應(yīng)差有關(guān)

北海道大學(xué)8月4日宣布，在沒有雌激素敏感性的腫瘤中，雌激素也促進(jìn)了腫瘤的生長，明確了抗雌激素藥物能夠抑制其生長，進(jìn)而改善免疫檢查點(diǎn)抑制治療的效果。該研究是由東京大學(xué)研究生院醫(yī)學(xué)院博士課程的梶原納比爾和東京大學(xué)基因病控制研究所的清野研一郎教授組成的研究小組進(jìn)行的。研究成果被刊登在《英國癌癥雜志》上。

雌激素是存在于所有脊椎動(dòng)物體內(nèi)的性激素，與女性生殖器官、乳房等的性發(fā)育有關(guān)。雌激素的作用由雌激素受體（ER）介導(dǎo)，通過與受體結(jié)合促進(jìn)細(xì)胞的生存和增殖。ER不僅存在于卵巢、子宮、乳房等特定組織中，還存在于幾乎所有的免疫細(xì)胞中，因此雌激素可以作用于非常廣泛的細(xì)胞。

由于雌激素也與細(xì)胞增殖有關(guān)，所以雌激素- ER途徑的調(diào)節(jié)不全與乳腺癌、卵巢·子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有關(guān)。實(shí)際上，月經(jīng)早發(fā)和閉經(jīng)晚發(fā)與乳腺癌發(fā)病率高有關(guān)。但幸運(yùn)的是，大約75%的乳腺癌病例在確診時(shí)被確診為ER陽性，這意味著這些病例可以通過抗雌激素療法實(shí)現(xiàn)腫瘤消退。相反，三陰性乳腺癌（TNBC）等ER陰性腫瘤大多具有攻擊性和轉(zhuǎn)移性，因此不能使用抗雌激素療法。而且，對大部分癌癥治療的反應(yīng)較差，與腫瘤內(nèi)的微環(huán)境帶來的障礙有很大關(guān)系。

雌激素對腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞的重要性

包括腫瘤細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞等各種細(xì)胞在內(nèi)的腫瘤微環(huán)境支配著腫瘤的命運(yùn)。免疫細(xì)胞浸潤少的腫瘤微環(huán)境與不良預(yù)后相關(guān)。另一方面，腫瘤微環(huán)境伴有多種免疫細(xì)胞，特別是多種細(xì)胞傷害性T淋巴細(xì)胞（CTL）浸潤，與良好的臨床表現(xiàn)相關(guān)。到目前為止的研究已經(jīng)證實(shí)，雌激素可以調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞因子產(chǎn)生和激活水平，可以直接抑制試管內(nèi)通過T淋巴細(xì)胞的免疫反應(yīng)。此外，在生物體內(nèi)，懷孕期間雌激素水平的增加會減少被激活的淋巴細(xì)胞。其中，最值得注意的是，免疫檢查點(diǎn)抑制劑對男性的治療效果高于女性。

綜上所述，雌激素與腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)有關(guān)，免疫細(xì)胞是雌激素引起的免疫抑制的潛在目標(biāo)。但是，雌激素對腫瘤微環(huán)境免疫細(xì)胞的重要性還沒有被充分闡明。因此，本次研究將重點(diǎn)放在雌激素和抗腫瘤免疫之間的關(guān)系上。

小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗雌激素藥物可以增加和激活ER陰性腫瘤內(nèi)的CTL

在研究中，對以去除體內(nèi)雌激素為目的切除卵巢的小鼠和擁有卵巢的小鼠皮下接種雌激素非敏感性癌細(xì)胞4T1（TNBC模型）和CT26（結(jié)腸癌模型）后，觀察了各腫瘤的生長。另外，通過對卵巢切除小鼠單獨(dú)給予雌激素，觀察雌激素對雌激素非敏感性腫瘤生長的影響。

另外，對體內(nèi)沒有T淋巴細(xì)胞的老鼠也進(jìn)行了同樣的實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了雌激素是否通過T淋巴細(xì)胞影響雌激素非敏感性腫瘤的生長。然后，給皮下接種了雌激素非感受性癌細(xì)胞的小鼠注射抗雌激素藥物（full best lant tamoxifine anastrozol），使到目前為止觀察到的雌激素的雌激素非感受性研究了對性腫瘤生長的影響是否可以無效化，并分析了該腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤的變化。分析結(jié)果表明，在使用抗雌激素藥物的小鼠的腫瘤內(nèi)，CTL始終處于增加和激活狀態(tài)，因此實(shí)驗(yàn)人員在試管內(nèi)將雌激素添加到從人外周血和小鼠脾臟采集的CTL中。通過添加抗雌激素藥物，進(jìn)一步驗(yàn)證了雌激素對CTL的直接影響。

有報(bào)告指出，腫瘤浸潤C(jī)TL的存在對于免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果非常重要。因此，對皮下接種了雌激素非敏感性癌細(xì)胞的小鼠嘗試了抗雌激素藥和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法。

雌激素可抑制CTL產(chǎn)生IL-2，抗雌激素藥物可解除抑制

與保留卵巢的小鼠相比，給切除卵巢的小鼠接種雌激素非敏感性癌細(xì)胞（ER陰性癌細(xì)胞）后，腫瘤的增大得到了顯著抑制。另一方面，給切除卵巢的小鼠接種腫瘤后注射雌激素，促進(jìn)了腫瘤增殖。另外，這些觀察結(jié)果在使用T淋巴細(xì)胞缺失的小鼠時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)，這表明雌激素作用于T淋巴細(xì)胞可以促進(jìn)雌激素非敏感性腫瘤的生長。

此外，給接種了雌激素非敏感性癌細(xì)胞的小鼠注射抗雌激素藥物，抑制了腫瘤增殖，對腫瘤浸潤免疫細(xì)胞進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，激活CTL大幅增加。另外，通過對人外周血和老鼠脾臟中的CTL進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)雌激素直接抑制CTL的增殖和激活，而抗雌激素藥物的添加可以解除這種抑制。作為該機(jī)制，雌激素可能減少了CTL的白細(xì)胞介素（IL）-2的產(chǎn)生，從而抑制了自身分泌激活路徑。

抗雌激素藥物+ ICI對小鼠的抗腫瘤效果

由于使用抗雌激素藥物可以增加腫瘤浸潤激活CTL，最后，對接種了雌激素非敏感性癌細(xì)胞的小鼠使用抗雌激素藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合療法。結(jié)果，誘導(dǎo)出了顯著的抗腫瘤效果。

期待抗雌激素藥物的藥物定位

這次的研究表明，雌激素通過抑制CTL產(chǎn)生IL-2來抑制CTL自身的活性化，而抗雌激素藥物可以解除這種抑制，并且，追加使用抗雌激素藥物可以提高免疫檢查可以顯著改善和抑制劑的效果。

研究小組表示：“通過在現(xiàn)有治療（免疫檢查點(diǎn)抑制劑和抗癌劑）中追加使用抗雌激素藥物作為腫瘤微環(huán)境改善劑，有可能改善抗腫瘤效果。今后進(jìn)行臨床研究等，有望確立擴(kuò)大抗雌激素藥物臨床適應(yīng)癥的藥物定位戰(zhàn)略?！?/p>

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