摘要

盡管許多觀察性研究將喂養(yǎng)不足與不良預(yù)后相關(guān)聯(lián)，但最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT) 表明，早期全面營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)危重患者沒有益處，而且可能會(huì)引起劑量依賴性危害。一些研究人員認(rèn)為，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中沒有獲益可能是由于被認(rèn)為處于低營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)過多，或者是由于營(yíng)養(yǎng)配方中氨基酸相對(duì)于非蛋白質(zhì)能量劑量過低。然而，這些假設(shè)尚未得到有力證據(jù)的證實(shí)。隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)沒有顯示任何亞組受益于早期全面營(yíng)養(yǎng)支持，也沒有受益于增加氨基酸劑量或以 100% 的能量消耗為目標(biāo)的基于間接量熱法的能量劑量。機(jī)制研究將缺乏早期喂養(yǎng)的好處歸因于合成代謝抵抗和額外提供的氨基酸的徒勞分解代謝，以及喂養(yǎng)誘導(dǎo)的恢復(fù)增強(qiáng)途徑（如自噬和生酮）的抑制，這為模擬禁食飲食和酮補(bǔ)充劑開辟了前景. 然而，無(wú)法預(yù)測(cè)或監(jiān)測(cè)是否存在對(duì)進(jìn)食的合成代謝反應(yīng)，并且可能隨時(shí)間和患者而異。在沒有此類監(jiān)測(cè)器的情況下，間接量熱法的價(jià)值似乎不明確，尤其是在疾病的急性期。到目前為止，大型喂養(yǎng) RCT一直側(cè)重于在危重疾病第一周開始干預(yù)措施。

背景

在重癥患者中，嚴(yán)重的身體壓力會(huì)誘發(fā)分解代謝反應(yīng)，導(dǎo)致肌肉萎縮和虛弱。在重癥病房 (ICU) 停留的時(shí)間越長(zhǎng)，虛弱的風(fēng)險(xiǎn)就越高，結(jié)果就越差。事實(shí)上，嚴(yán)重的虛弱可能會(huì)妨礙機(jī)械通氣的撤機(jī)，并可能導(dǎo)致咳出分泌物困難和吞咽功能障礙等危及生命的并發(fā)癥。同樣在危重疾病幸存的患者中，持續(xù)性虛弱被認(rèn)為是重癥監(jiān)護(hù)后綜合癥的一部分。除了虛弱之外，還可能發(fā)生骨吸收增加，重癥監(jiān)護(hù)后骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。為了抵消分解代謝，提倡營(yíng)養(yǎng)，因?yàn)殚L(zhǎng)期喂養(yǎng)不足可能導(dǎo)致分解代謝。此外，一些患者在入住 ICU 之前已經(jīng)出現(xiàn)肌肉減少癥和長(zhǎng)時(shí)間的低營(yíng)養(yǎng)攝入。許多觀察性研究已將增加營(yíng)養(yǎng)攝入與改善危重病患者的預(yù)后聯(lián)系起來(lái). 然而，不能從這種關(guān)聯(lián)中得出因果關(guān)系，因?yàn)槲桂B(yǎng)耐受性與疾病嚴(yán)重程度密切相關(guān)，一般來(lái)說(shuō)，病情較輕的患者的喂養(yǎng)耐受性更好。因此，在觀察性研究中，存在殘留混雜的固有風(fēng)險(xiǎn)。直到十年前，鑒于缺乏大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (RCT)，歐洲專家提倡避免重癥患者出現(xiàn)任何熱量或蛋白質(zhì)不足，并盡早開始人工喂養(yǎng)，尤其是被認(rèn)為處于高營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的患者風(fēng)險(xiǎn)。然而，從那以后，幾項(xiàng)大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，早期完全喂養(yǎng)對(duì)成人和兒童重癥患者沒有益處，有些甚至顯示出危害 。這些乍一看有悖常理的結(jié)果表明，與危重疾病相關(guān)的分解代謝遠(yuǎn)比僅僅是喂養(yǎng)不足的結(jié)果復(fù)雜得多，厭食和暫時(shí)饑餓在某種程度上可能是對(duì)嚴(yán)重疾病的應(yīng)激反應(yīng)的適應(yīng)性組成部分。我們?cè)谶@里總結(jié)了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證據(jù)，并回顧了解釋最近喂養(yǎng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的負(fù)面結(jié)果的潛在機(jī)制，這有望指導(dǎo)未來(lái)的研究，并可能最終導(dǎo)致喂養(yǎng)的個(gè)體化。

早期完全喂養(yǎng)對(duì)危重疾病的影響：來(lái)自近期喂養(yǎng) RCT 的證據(jù)

正如最近的一項(xiàng)薈萃分析所示，與更嚴(yán)格的喂養(yǎng)方案相比，沒有針對(duì)危重患者的大規(guī)模 RCT 發(fā)現(xiàn)早期完全喂養(yǎng)有益。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)——一項(xiàng)在成人中，一項(xiàng)在兒童中——甚至發(fā)現(xiàn)早期補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)不足或禁忌的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)有顯著危害。事實(shí)上，在成人 EPaNIC ( N ?= 4640) 和兒科 PEPaNIC RCTs ( N ?= 1440) 中，與停止補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)相比，提供早期腸外補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)延長(zhǎng)了 ICU 依賴性，增加了對(duì)重要器官支持的依賴和新感染的發(fā)生率直到入住 ICU 一周后。 在成人中，早期補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)進(jìn)一步增加了 ICU 獲得性虛弱的發(fā)生率，并阻礙了其恢復(fù)。理論上，早期補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)的危害可以用增加的營(yíng)養(yǎng)劑量或劣質(zhì)的喂養(yǎng)途徑來(lái)解釋。然而，2 項(xiàng)針對(duì)成人的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)—CALORIES (N ?= 2400) 和 Nutrirea-2 ( N = 2410) RCT—?表明當(dāng)以等熱量劑量提供腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)時(shí)，腸外營(yíng)養(yǎng)沒有危害，這表明通過EPaNIC 和 PEPaNIC RCT 中早期補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)的原因是營(yíng)養(yǎng)劑量較高，而不是靜脈途徑。此外，大型 EDEN ( N?= 1000)、PermiT ( N ?= 894) 和 TARGET ( N ?= 3957) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比較了重癥成人 ICU 中 6 天、14 天或 28 天的早期全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與低劑量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)，未發(fā)現(xiàn)獲益具有更高的營(yíng)養(yǎng)劑量。其中兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，早期全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致更多的胃腸道不耐受。同樣在長(zhǎng)期隨訪中，提供早期強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)對(duì)功能結(jié)果無(wú)益。值得注意的是，顯示早期強(qiáng)化喂養(yǎng)危害的 EPaNIC 和 PEPaNIC RCT 在兩個(gè)研究組之間的熱量攝入方面具有最大的相對(duì)差異，這增強(qiáng)了檢測(cè)治療效果的統(tǒng)計(jì)功效。基于這一最新的高水平證據(jù)，歐洲最新的成年危重患者喂養(yǎng)指南從提倡早期完全喂養(yǎng)轉(zhuǎn)變?yōu)樵谖Ｖ丶膊〉牡谝恢苓M(jìn)行較不積極的人工喂養(yǎng)。然而，重要的是要注意，在急性期減少喂養(yǎng)的轉(zhuǎn)變不應(yīng)增加再喂養(yǎng)綜合征的風(fēng)險(xiǎn)，這是由微量營(yíng)養(yǎng)素和電解質(zhì)（包括維生素 B1、鉀和磷酸鹽）缺乏引起的。事實(shí)上，當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間饑餓后重新開始人工喂養(yǎng)時(shí)，一些微量營(yíng)養(yǎng)素和電解質(zhì)的代謝需求和細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸會(huì)增加，這可能會(huì)暴露先前存在的缺陷并導(dǎo)致危及生命的癥狀。這種情況的生化標(biāo)志是再喂養(yǎng)低磷血癥，其定義為在人工喂養(yǎng)后 72 小時(shí)內(nèi)磷酸鹽水平下降至 0.65 毫摩爾/升以下，解釋為細(xì)胞內(nèi)攝取和摻入富含能量的磷酸鹽。一旦在危重疾病的早期發(fā)生再喂養(yǎng)低磷血癥，暫時(shí)限制營(yíng)養(yǎng)攝入同時(shí)糾正現(xiàn)有的維生素和電解質(zhì)缺乏可能是有益的，如再喂養(yǎng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) (N ?= 339) 。 為防止再喂養(yǎng)綜合征，確保所有患者攝入足夠的微量營(yíng)養(yǎng)素似乎是謹(jǐn)慎的做法，尤其是在疾病的急性期，這可能需要腸胃外給予微量營(yíng)養(yǎng)素和電解質(zhì)。

對(duì)近期喂養(yǎng) RCT 的批評(píng)

在最近的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，早期加強(qiáng)喂養(yǎng)的中性或負(fù)面影響被認(rèn)為可以通過以下原因解釋：被認(rèn)為患有低營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的患者人數(shù)過多、氨基酸劑量過低以及使用計(jì)算的能量目標(biāo)。然而，這些批評(píng)并沒有得到高水平證據(jù)的支持，并且有幾條證據(jù)與他們相矛盾，如下所述。

納入假定營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)較低的患者

研究人員建議，最近的 RCT 中沒有獲益的原因可能是納入了太多被認(rèn)為處于營(yíng)養(yǎng)不良低風(fēng)險(xiǎn)的患者，因此對(duì)被認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)患者的任何潛在獲益可能被假設(shè)的無(wú)影響甚至無(wú)害所掩蓋低?；颊摺Ｈ欢?，這一假設(shè)并未得到 RCT 亞組分析的證實(shí)。事實(shí)上，在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，沒有可識(shí)別的患者亞組受益于早期強(qiáng)化喂養(yǎng)，根據(jù)年齡、營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查 (NRS) 評(píng)分、改良的危重病人營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn) (NUTRIC) 評(píng)分或體重指數(shù)定義(BMI) 入院時(shí)。在對(duì) PermiT RCT 的二次分析中，所研究的生物標(biāo)志物并未區(qū)分成年患者是否會(huì)受益于早期全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)與低劑量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)。如果有的話，在相反的方向有一個(gè)信號(hào)。事實(shí)上，前白蛋白水平低的患者被認(rèn)為處于最高營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)，與早期全腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。同樣在禁忌腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)大型 EPaNIC 患者亞組 (N?= 517) 中，與 ICU中虛擬饑餓一周相比，早期全腸外營(yíng)養(yǎng)是有害的 。

低氨基酸劑量

有人提出，一些喂養(yǎng) RCT 沒有顯示出益處，因?yàn)槲桂B(yǎng)溶液不平衡，氨基酸的劑量可能太低。然而，最大的成人危重患者氨基酸補(bǔ)充劑隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，腎臟保護(hù)性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ( N = 474)，并未發(fā)現(xiàn)在整個(gè) ICU 住院期間以每天約 1.75 g/kg 的劑量提供的早期氨基酸補(bǔ)充劑有益處，同時(shí)顯著增加尿素生成。此外，在成人和兒童的其他隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，早期完全喂養(yǎng)顯著增加尿素生成。在 EPaNIC RCT 的二次分析中，估計(jì)通過早期腸外營(yíng)養(yǎng)提供的額外氨基酸中約有三分之二在尿素生成中被凈浪費(fèi)，即使氨基酸劑量被認(rèn)為相對(duì)較低（每天約 0.8 g/kg) 。同時(shí)，提供早期完全喂養(yǎng)并不能防止微觀和宏觀肌肉損失。相比之下，早期通過腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充不足的腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)會(huì)增加肌肉脂肪含量，加重肌肉無(wú)力，并阻礙從虛弱中恢復(fù)。在 EPaNIC 和 PEPaNIC 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的二次分析中，早期腸外營(yíng)養(yǎng)的危害可以用氨基酸劑量進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)解釋，而不是由葡萄糖或脂質(zhì)劑量解釋。顯然，這些發(fā)現(xiàn)是觀察性的，需要在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中得到證實(shí)。值得注意的是，在缺乏支持明確蛋白質(zhì)靶標(biāo)的確鑿證據(jù)的情況下，最新的歐洲成人危重患者 ESPEN 指南并未提出強(qiáng)烈建議。相反，有 0 級(jí)建議表明可以逐步提供 1.3 g/kg 蛋白質(zhì)。EFFORT RCT（N?= 4000; 一項(xiàng)于 2021 年 12 月 3 日完成的研究，根據(jù) clinicaltrials.gov 納入了 1329 名患者）將填補(bǔ)這一證據(jù)空白，因?yàn)樗{(diào)查了更高劑量的蛋白質(zhì)是否可以改善成年危重患者的預(yù)后。

計(jì)算的能源目標(biāo)

缺乏早期完全喂養(yǎng)的好處也歸因于缺乏間接量熱法來(lái)指導(dǎo)能量目標(biāo)。在急性疾病中，間接量熱法是測(cè)量能量消耗的金標(biāo)準(zhǔn)，它源自對(duì) VO2 和 VCO2 的測(cè)量，并且已提議將獲得的值作為 ICU 第一天后的能量目標(biāo)。在最近的大型喂養(yǎng) RCT 中，間接量熱法并未常規(guī)使用，這反映了大多數(shù)中心的日常實(shí)踐。相反，能量目標(biāo)是由預(yù)測(cè)方程式確定的，該方程式僅提供可能與測(cè)量的能量消耗有很大偏差的能量消耗估計(jì)。然而，沒有確鑿的證據(jù)表明喂養(yǎng)目標(biāo)應(yīng)始終等于能量消耗，因?yàn)樵诔赡曛匕Y患者中比較基于間接量熱法的喂養(yǎng)與基于預(yù)測(cè)方程的喂養(yǎng)的最大隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并未顯示出明顯的益處。EAT-ICU RCT（N?= 199) 甚至發(fā)現(xiàn)危害，隨機(jī)分配到干預(yù)組的患者的 ICU 停留時(shí)間增加能量目標(biāo)。有趣的是，EAT-ICU 干預(yù)導(dǎo)致第一周的蛋白質(zhì)和能量攝入高于對(duì)照組，進(jìn)一步支持了危重病早期較高營(yíng)養(yǎng)劑量的危害。盡管在大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中使用間接量熱法通過喂養(yǎng)來(lái)達(dá)到 100% 的能量消耗并無(wú)益處，但在危重病第一周使用間接量熱法的支持者提到了最近的一項(xiàng)薈萃分析的結(jié)果，該結(jié)果表明通過以下方式可能降低死亡率：與基于計(jì)算能量目標(biāo)的喂養(yǎng)相比，在第一周開始對(duì)危重病人進(jìn)行基于間接量熱法的喂養(yǎng)。然而，死亡率獲益的潛在機(jī)制仍不清楚，因?yàn)榘l(fā)病率結(jié)果沒有差異。盡管這項(xiàng)薈萃分析看起來(lái)令人鼓舞，但出于多種原因，應(yīng)謹(jǐn)慎解讀結(jié)果。首先，所有納入的研究都沒有低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，死亡率差異幾乎沒有顯著性。如果少數(shù)患者（接近 1）——研究的脆弱性指數(shù)——會(huì)有不同的結(jié)果，那么統(tǒng)計(jì)差異很可能會(huì)丟失。此外，最大的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) TICACOS-國(guó)際隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ( N ?= 417) 中報(bào)告的死亡率數(shù)據(jù)令人擔(dān)憂。 事實(shí)上，在該 RCT 中，連續(xù)時(shí)間點(diǎn)報(bào)告的死亡率隨時(shí)間推移而下降，這顯然是不可能的，并且摘要和全文中報(bào)告的數(shù)字不匹配，如給編輯的一封信中所報(bào)告的。此外，根據(jù)TICACOS -International 中報(bào)告的數(shù)字，90 天的死亡率在統(tǒng)計(jì)學(xué)上只有微不足道的數(shù)值差異，這是薈萃分析中使用的死亡率。相比之下，報(bào)告的 ICU 死亡率和 6 個(gè)月時(shí)的死亡率（未用于薈萃分析）幾乎相同。鑒于這些重要的擔(dān)憂和未解決的問題，薈萃分析提出的證據(jù)水平仍然很低。此外，TICACOS-國(guó)際 RCT 可能間接質(zhì)疑廣泛實(shí)施間接量熱法的可行性，因?yàn)樽髡呤窃擃I(lǐng)域的專家，僅包括 7 個(gè)中心 6 歲以上的 417 名患者，招募緩慢導(dǎo)致過早停止隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。除了在最大的 RCT 中沒有從間接量熱法指導(dǎo)的完全喂養(yǎng)中獲益外，還存在關(guān)于其早期用于指導(dǎo)營(yíng)養(yǎng)能量劑量的病理生理學(xué)問題。事實(shí)上，如果理想的能量目標(biāo)始終等于能量消耗，那么人們從本質(zhì)上假設(shè)所有內(nèi)源性能量產(chǎn)生都可以通過進(jìn)食提供卡路里來(lái)抑制，但事實(shí)并非如此（圖 1）。事實(shí)上，急性危重病的特點(diǎn)是耐攝食分解代謝和嚴(yán)重的胰島素抵抗，尤其是在肝臟中，因此無(wú)法通過提供營(yíng)養(yǎng)和胰島素來(lái)抑制內(nèi)源性葡萄糖的產(chǎn)生，因此，在不可抑制的糖異生作用之上提供額外的熱量可能會(huì)加重高血糖和高甘油三酯血癥，并且可能只會(huì)對(duì)肝臟造成額外的負(fù)擔(dān)。遺憾的是，床邊沒有可用的內(nèi)源性葡萄糖生成監(jiān)測(cè)器，因此個(gè)體患者不可抑制的內(nèi)源性底物生成的持續(xù)時(shí)間和程度仍不清楚。沒有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究將采食量減少到測(cè)量能量消耗的固定百分比以補(bǔ)償內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生的影響。此外，沒有大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究過在長(zhǎng)期重癥患者中開始并在 ICU 出院后繼續(xù)進(jìn)行的基于間接量熱法的喂養(yǎng)的影響。值得注意的是，目前的 ESPEN 指南和最近的專家意見并不建議將間接量熱法測(cè)量的能量消耗與成年重癥患者的進(jìn)食目標(biāo)始終相匹配。選擇的機(jī)制解釋了危重疾病早期完全喂養(yǎng)缺乏益處。由對(duì)嚴(yán)重疾病的應(yīng)激反應(yīng)引起，發(fā)生合成代謝抵抗，肌肉分解代謝和肝臟糖異生不能通過提供常量營(yíng)養(yǎng)素來(lái)抵消，這與正常健康狀況不同。在這種情況下提供額外的宏量營(yíng)養(yǎng)素會(huì)增加過度喂養(yǎng)的風(fēng)險(xiǎn)，表現(xiàn)為高血糖、高甘油三酯血癥、肝功能障礙和由額外提供的氨基酸分解代謝引起的高尿血癥。此外，持續(xù)的人工營(yíng)養(yǎng)持續(xù)抑制自噬和生酮作為潛在的重要修復(fù)途徑。無(wú)法在床邊預(yù)測(cè)或監(jiān)測(cè)合成代謝抵抗停止和病情逆轉(zhuǎn)為代謝性喂養(yǎng)反應(yīng)的時(shí)間。

解釋早期完全喂養(yǎng)缺乏益處的機(jī)制

抑制禁食誘導(dǎo)的恢復(fù)途徑

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中缺乏早期全營(yíng)養(yǎng)的益處可能是由于持續(xù)抑制禁食反應(yīng)所致。盡管傳統(tǒng)上禁食被認(rèn)為是危重疾病的負(fù)面過程，但正常飲食會(huì)改變進(jìn)食時(shí)間和禁食間隔，并且禁食被認(rèn)為具有促進(jìn)健康的作用。事實(shí)上，在動(dòng)物模型中，誘導(dǎo)延長(zhǎng)禁食反應(yīng)的飲食（例如模擬禁食飲食或熱量限制飲食）可預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病并延長(zhǎng)壽命，并改善人類與年齡相關(guān)疾病的危險(xiǎn)因素。這表明禁食激活途徑對(duì)于維持正常的細(xì)胞完整性和功能很重要。然而，在危重患者的大型喂養(yǎng) RCT中，人工喂養(yǎng)一直以連續(xù)的方式提供，從而持續(xù)抑制任何禁食反應(yīng)。禁食對(duì)正常健康的部分有益影響是由巨自噬的激活介導(dǎo)的。自噬（下文稱為自噬）是一種細(xì)胞過程，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)容物在被輸送到稱為自噬體的中間囊泡中的溶酶體后，在溶酶體中被消化。禁食和各種應(yīng)激信號(hào)會(huì)激活自噬。特別是氨基酸的剝奪是自噬的強(qiáng)烈刺激。自噬是唯一能夠清除大分子損傷的過程，包括受損的細(xì)胞器、潛在有毒的蛋白質(zhì)聚集體和細(xì)胞內(nèi)微生物，因此，它是維持體內(nèi)平衡所必需的關(guān)鍵過程。衰老伴隨著自噬活性的逐漸下降，自噬的激活已被證明可以預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病并延長(zhǎng)動(dòng)物的壽命。越來(lái)越多的證據(jù)還表明自噬是從危重疾病中恢復(fù)的關(guān)鍵修復(fù)過程。此外，機(jī)制研究表明自噬抑制是解釋危重疾病早期全營(yíng)養(yǎng)危害的潛在機(jī)制。在危重動(dòng)物模型中，與相對(duì)禁食相比，早期腸外營(yíng)養(yǎng)，尤其是較高氨基酸劑量，會(huì)增加肝損傷和肌肉退化跡象，同時(shí)抑制自噬。在該模型中，給予自噬激活劑雷帕霉素可防止喂食的危重動(dòng)物發(fā)生腎損傷。同樣，在重癥患者中，早期腸外營(yíng)養(yǎng)抑制了肌肉中的自噬，這與更多的無(wú)力有關(guān)?？偠灾?，這一證據(jù)表明自噬是危重疾病的潛在治療靶點(diǎn)。然而，藥理學(xué)自噬激活是復(fù)雜的，因?yàn)闆]有特定的藥理學(xué)自噬誘導(dǎo)劑可用，過度的自噬刺激也可能是有害的?？梢越忉屧缙谕耆桂B(yǎng)對(duì)危重病人的負(fù)面影響的第二個(gè)過程是抑制生酮作用。除了作為禁食期間的替代能量底物外，酮還起到信號(hào)作用，可以刺激自噬并增強(qiáng)肌肉再生。在膿毒癥誘發(fā)的危重疾病小鼠模型中，給予酮類藥物可改善肌肉力量，這似乎與其用作能量底物無(wú)關(guān)，而是通過激活肌肉再生途徑。最近的一項(xiàng)研究表明，酮通過信號(hào)效應(yīng)增加肌肉干細(xì)胞對(duì)細(xì)胞應(yīng)激的適應(yīng)力。對(duì) EPaNIC 和 PEPaNIC 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的二次分析表明，停止早期腸外營(yíng)養(yǎng)會(huì)激活生酮作用，這在危重兒童中最為強(qiáng)烈，在這些兒童中，它在統(tǒng)計(jì)學(xué)上介導(dǎo)了干預(yù)的部分結(jié)果益處。

合成代謝抵抗

為危重病人提供營(yíng)養(yǎng)的主要目的之一是抑制或限制與危重疾病相關(guān)的分解代謝，這將減輕肌肉萎縮和虛弱，并改善長(zhǎng)期功能結(jié)果。然而，最近的營(yíng)養(yǎng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，早期完全喂養(yǎng)無(wú)法抵消分解代謝。事實(shí)上，肌肉萎縮和無(wú)力都沒有得到預(yù)防，長(zhǎng)期功能結(jié)果也沒有得到改善。相反，在幾個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，在急性期提供更高劑量的氨基酸會(huì)顯著增加尿素生成。目前，沒有預(yù)測(cè)或記錄喂養(yǎng)反應(yīng)的床邊監(jiān)測(cè)器或生物標(biāo)志物。人工喂養(yǎng)未能抑制分解代謝，在某種程度上可以用所謂的肌肉飽滿效應(yīng)來(lái)解釋。事實(shí)上，在健康的成年人中，肌肉蛋白質(zhì)合成只會(huì)暫時(shí)增加以響應(yīng)持續(xù)的氨基酸輸注。然而，推注喂養(yǎng)或間歇喂養(yǎng)是否確實(shí)會(huì)導(dǎo)致危重患者的更多合成代謝仍有待研究。在危重成人中進(jìn)行的一項(xiàng)相對(duì)較小的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ( N?= 121) 發(fā)現(xiàn)，與連續(xù)喂養(yǎng)相比，間歇喂養(yǎng)作為分解代謝標(biāo)志物的尿素與肌酐比率的升高較低，同時(shí)對(duì)超聲評(píng)估的肌肉萎縮沒有影響。此外，尿素與肌酐比值已經(jīng)存在基線差異，無(wú)法得出強(qiáng)有力的結(jié)論。無(wú)論提供營(yíng)養(yǎng)的方式如何，合成代謝抵抗的程度可能會(huì)隨著時(shí)間和患者而變化，因?yàn)榕c危重疾病相關(guān)的分解代謝與應(yīng)激反應(yīng)以及伴隨的炎癥和內(nèi)分泌改變有關(guān)（圖 1）。除了肌肉飽滿效應(yīng)，另一個(gè)導(dǎo)致合成代謝抵抗的潛在機(jī)制是患者的相對(duì)固定。除危重疾病外，補(bǔ)充蛋白質(zhì)與運(yùn)動(dòng)相結(jié)合可最有效地實(shí)現(xiàn)合成代謝。沒有關(guān)于危重病患者早期活動(dòng)的大型喂養(yǎng) RCT 的數(shù)據(jù)，也缺乏研究早期活動(dòng)和喂養(yǎng)在危重患者中相互作用的大型 RCT。然而，對(duì)于早期喂養(yǎng)、早期強(qiáng)化、主動(dòng)活動(dòng)對(duì)危重患者并無(wú)益處，并會(huì)增加不良事件的風(fēng)險(xiǎn)。

未來(lái)研究展望

這些機(jī)制為新的喂養(yǎng)方案提供基礎(chǔ)，最終將在為臨床終點(diǎn)提供支持的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)行開發(fā)和測(cè)試。盡管禁食可能會(huì)激活對(duì)正常健康也必不可少的有益細(xì)胞通路，但長(zhǎng)期饑餓可能會(huì)付出代價(jià)。可以利用這些與禁食相關(guān)的好處同時(shí)避免長(zhǎng)時(shí)間饑餓的新型喂養(yǎng)策略包括間歇性喂養(yǎng)、生酮飲食和酮補(bǔ)充劑。間歇性喂養(yǎng)飲食，即以禁食間隔交替喂養(yǎng)，理論上可以在間歇性激活禁食反應(yīng)及其相關(guān)益處的同時(shí)提供喂養(yǎng)。在衰老的動(dòng)物模型中，所謂的模擬禁食飲食可以復(fù)制在熱量限制下觀察到的益處。除了激活禁食反應(yīng)外，間歇性喂養(yǎng)策略在理論上可以通過防止肌肉飽滿效應(yīng)和更好地保持晝夜節(jié)律而有益。然而，尚不清楚重癥患者在包括自噬刺激在內(nèi)的代謝性禁食反應(yīng)出現(xiàn)之前應(yīng)該禁食多長(zhǎng)時(shí)間。在一項(xiàng)試點(diǎn)交叉 RCT 中，禁食 12 小時(shí)激活了生酮作用和禁食反應(yīng)的其他組成部分，同時(shí)它對(duì)外周血細(xì)胞中評(píng)估的自噬沒有影響。然而，尚不清楚 12 小時(shí)禁食是否能夠激活重要組織中的自噬，或者 12 小時(shí)禁食是否根本不足以啟動(dòng)自噬刺激。研究間歇喂養(yǎng)策略與持續(xù)喂養(yǎng)策略對(duì)危重疾病的影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)并未顯示間歇喂養(yǎng)的一致益處。 然而，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相對(duì)較小，可能不足以檢測(cè)或排除有意義的臨床益處，而且禁食間隔相對(duì)較短（一般為 4-6 小時(shí)），這可能太短而無(wú)法引起禁食反應(yīng)及其相關(guān)益處。然而，間歇喂養(yǎng)也可能具有挑戰(zhàn)性，因?yàn)楸仨氃诟痰臅r(shí)間內(nèi)提供每日營(yíng)養(yǎng)攝入，這可能會(huì)增加因腸內(nèi)喂養(yǎng)不耐受和葡萄糖變異性大等引起的并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，療效和安全性仍有待研究。除了間歇性喂養(yǎng)策略，生酮飲食或酮補(bǔ)充劑可能是有益的。盡管生酮飲食已用于部分患者，包括難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，但生酮飲食或酮補(bǔ)充劑對(duì)一般危重患者的療效和安全性仍有待研究。除了理想的喂養(yǎng)方案或理想的喂養(yǎng)模式，還需要經(jīng)過驗(yàn)證的喂養(yǎng)耐受性和反應(yīng)性標(biāo)志物。事實(shí)上，雖然腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)通常優(yōu)于腸外營(yíng)養(yǎng)，但接受腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)的患者可能會(huì)出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受，在嚴(yán)重的情況下，會(huì)出現(xiàn)非閉塞性腸系膜缺血，尤其是在休克患者中以較高劑量給藥時(shí)。目前，沒有經(jīng)過驗(yàn)證的生物標(biāo)志物或床邊監(jiān)測(cè)設(shè)備可以預(yù)測(cè)腸內(nèi)喂養(yǎng)耐受性，這有助于避免過早腸內(nèi)喂養(yǎng)的并發(fā)癥，例如吸入性肺炎。目前，指南仍廣泛使用和推薦胃殘留量，盡管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ( N?= 449) 未顯示測(cè)量接受機(jī)械通氣的成年患者胃殘留量的益處。此外，無(wú)法在床邊預(yù)測(cè)或監(jiān)測(cè)對(duì)喂養(yǎng)的代謝反應(yīng)，這需要進(jìn)一步調(diào)查（圖 1）。過去，專家建議使用營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)告知哪些患者將從早期增強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)中獲益最多。 然而，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，沒有生物標(biāo)志物能夠辨別受益于早期全營(yíng)養(yǎng)的患者亞群。未來(lái)的代謝組學(xué)研究可能有助于確定哪些患者可以從加強(qiáng)或限制喂養(yǎng)中獲益，以及何時(shí)獲益。目前使用的能量或蛋白質(zhì)超載跡象是非特異性的，經(jīng)常在過度喂養(yǎng)的情況下發(fā)生，包括高血糖、高甘油三酯血癥、肝酶升高、高膽紅素血癥、高尿血癥和高氨血癥?？赡苡兄诖_定喂養(yǎng)準(zhǔn)備情況的潛在跡象可能是胰島素抵抗的程度，這可以從將血糖維持在預(yù)定水平所需的胰島素量中得出。然而，一種重要的生物標(biāo)志物是磷酸鹽，可用于檢測(cè)和早期治療再喂養(yǎng)綜合征。還需要考慮 ICU 營(yíng)養(yǎng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中研究的目標(biāo)人群和結(jié)果。由于對(duì)喂養(yǎng)的反應(yīng)可能隨時(shí)間變化，因此需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)研究?jī)?yōu)化營(yíng)養(yǎng)在急性期后開始并持續(xù)到整個(gè)恢復(fù)期的影響，因?yàn)楹铣纱x抵抗預(yù)計(jì)會(huì)在特定時(shí)間停止。在這方面，一項(xiàng)針對(duì)有營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)的住院非重癥成人的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) ( N ?= 2088) 表明，強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)支持主要通過增加經(jīng)口攝入來(lái)實(shí)現(xiàn)，可降低短期死亡率 。然而，死亡率差異只是暫時(shí)的 ，對(duì) 6 個(gè)月后的功能結(jié)果沒有影響，干預(yù)組中不到 2% 的患者接受了腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng) 。因此，尚不清楚這些發(fā)現(xiàn)在多大程度上可以外推到危重病康復(fù)期間仍需要人工營(yíng)養(yǎng)的患者。從理論上講，間接量熱法可能是對(duì)喂養(yǎng)有反應(yīng)的患者的有用輔助手段，可防止喂養(yǎng)過度和喂養(yǎng)不足。然而，目前無(wú)法在床邊監(jiān)測(cè)喂養(yǎng)反應(yīng)。在未來(lái)的營(yíng)養(yǎng) RCT 中，使用統(tǒng)一的終點(diǎn)將有助于比較和薈萃分析，盡管在基本結(jié)果上只有有限的共識(shí)。RCT 的主要和次要結(jié)果存在相當(dāng)大的差異。對(duì)于大型療效 RCT，主要終點(diǎn)應(yīng)該是可能受喂養(yǎng)影響的以患者為中心的結(jié)果。預(yù)期的效果大小在干預(yù)的性質(zhì)和持續(xù)時(shí)間方面應(yīng)該是現(xiàn)實(shí)的，避免動(dòng)力不足的研究。顯然，應(yīng)考慮潛在的混雜因素，包括競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)。

結(jié)論

最近的 RCT 并未證實(shí)早期全喂養(yǎng)的假設(shè)益處，一些 RCT 甚至顯示早期腸外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)不足的危害。早期腸外營(yíng)養(yǎng)的危害似乎可以用急性期較高的營(yíng)養(yǎng)劑量來(lái)解釋，而不是腸外途徑本身，因?yàn)榕c等熱量腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)相比，短期腸外營(yíng)養(yǎng)不會(huì)造成傷害。與基于計(jì)算的喂養(yǎng)相比，沒有大型 RCT 支持間接量熱法指導(dǎo)的完全喂養(yǎng)。缺乏早期完全喂養(yǎng)的益處被歸因于抑制自噬和生酮作用，以及抵抗進(jìn)食的肌肉分解代謝。因此，間歇喂養(yǎng)，酮補(bǔ)充劑和生酮飲食作為潛在的新型喂養(yǎng)策略出現(xiàn)，可以讓營(yíng)養(yǎng)持續(xù)，同時(shí)避免長(zhǎng)期抑制有益的禁食反應(yīng)，這需要進(jìn)一步研究。盡管在過去十年中進(jìn)行了許多大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，但仍不清楚如何最佳地管理喂養(yǎng)，因?yàn)槔硐氲臅r(shí)間和劑量仍不清楚。由于最近的喂養(yǎng)實(shí)踐已轉(zhuǎn)向低劑量人工營(yíng)養(yǎng)和避免早期 PN，因此應(yīng)確保充足的微量營(yíng)養(yǎng)素?cái)z入以防止缺乏。為了允許個(gè)體化喂養(yǎng)，需要新的生物標(biāo)志物、預(yù)測(cè)模型或監(jiān)測(cè)設(shè)備來(lái)預(yù)測(cè)和指示對(duì)喂養(yǎng)的反應(yīng)，因?yàn)榇嬖诨虿淮嬖谖桂B(yǎng)阻力和不可抑制的糖異生可能是動(dòng)態(tài)的和時(shí)間依賴性的，取決于對(duì)嚴(yán)重疾病的應(yīng)激反應(yīng)及其恢復(fù)情況。在那之前，尚不清楚為誰(shuí)、何時(shí)以及如何最佳地使用間接量熱法。顯然，任何喂養(yǎng)策略，即使有可靠的病理生理學(xué)原理，也需要在針對(duì)臨床終點(diǎn)的大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中確認(rèn)有效性和安全性，然后才能在臨床實(shí)踐中強(qiáng)烈推薦。

Gunst et al. Critical Care (2023) 27:43 https://doi.org/10.1186/s13054-023-04317-9

本文由“健康號(hào)”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場(chǎng)?！敖】堤?hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識(shí)

改善危重病人的營(yíng)養(yǎng)結(jié)局：如何解讀最近的喂養(yǎng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)？
腸道健康和營(yíng)養(yǎng)：營(yíng)養(yǎng)師解讀如何改善消化系統(tǒng)問題
眼科頂刊《Ophthalmology》刊發(fā)紅光治療聯(lián)合角膜塑形鏡的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)
【中西合璧】針灸對(duì)剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛控制的效果 一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)
健康研究：飲食誘導(dǎo)減重結(jié)合鍛煉促控糖 選進(jìn)食時(shí)機(jī)或改善運(yùn)動(dòng)耐力
國(guó)家衛(wèi)健委相關(guān)負(fù)責(zé)人解讀《母乳喂養(yǎng)促進(jìn)行動(dòng)計(jì)劃（2021
全球 III 期臨床試驗(yàn)顯示 Pimicotinib 可顯著改善腱鞘巨細(xì)胞瘤患者臨床結(jié)局
【產(chǎn)麻新譚】針灸治療剖宮產(chǎn)術(shù)后疼痛的有效性：一項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)
運(yùn)動(dòng)是如何幫助改善精神健康的？
母乳喂養(yǎng)常規(guī)

網(wǎng)址: 改善危重病人的營(yíng)養(yǎng)結(jié)局：如何解讀最近的喂養(yǎng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)？ http://www.u1s5d6.cn/newsview27943.html