上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院麻醉科

1.研究背景   

慢性疼痛是一種普遍存在的致殘性疾病，每年美國的醫(yī)療支出和生產力損失高達6350億美元。癌癥幸存者是指那些過去被診斷患有癌癥的人，人數(shù)正快速增長，比普通人承受的痛苦更大。近1/2的癌癥康復患者未能得到充分的鎮(zhèn)痛治療，且阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用管理日趨嚴格更凸顯了非藥物鎮(zhèn)痛的重要性。

針灸是一種將一次性無菌針頭插入體表穴位的綜合醫(yī)學技術。一項納入18000例患者的個體水平薈萃分析，結果表明針刺療法對慢性非癌性疼痛效果優(yōu)于常規(guī)治療。由于證據(jù)基礎不斷增加，醫(yī)療保險和醫(yī)療補助服務中心于2020年初宣布了一項決定，將針灸治療慢性腰痛納入保障。最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，針灸與癌癥患者的疼痛減輕相關。然而，由于納入研究的樣本量小，針灸技術的異質性大，證據(jù)的等級被認為是中等的。 

當針灸用于治療疼痛時，通常會對針頭導入電流進一步刺激穴位，以增強內源性阿片類藥物的釋放，這是一種被稱為電針的技術。這項技術只有經過正規(guī)針灸培訓的持照醫(yī)生才能使用，因此并不普遍。耳針是一種僅限于耳朵針刺的技術，與電針相比，耳針更容易學習和使用。自2016年以來，美國軍方已經為2700多名沒有正式針灸背景的醫(yī)護人員制定并教授了標準化的耳穴針灸方案。該方案正在全國范圍內由退伍軍人健康管理局實施，用于慢性疼痛管理。然而，其有效性仍不確定。為此，我們進行了一項隨機臨床試驗，比較電針和耳針與常規(guī)護理對癌癥幸存者慢性肌肉骨骼疼痛的療效。   

2.研究方法   

2.1研究設計   

個體化電針治療對比耳針試驗（PEACE）是一項多中心、隨機對照、多臂平行臨床研究，在斯隆-凱特琳腫瘤中心主城區(qū)，紐約州和新澤西州的5個郊區(qū)地區(qū)進行。之前已報道過試驗設計、招募和納入策略、干預措施和過程的詳細信息。斯隆-凱特琳癌癥中心的機構審查委員會批準了試驗方案，該研究遵循了聯(lián)合試驗報告標準（CONSORT）報告指南。   

2.2參與者   

試驗招募的患者均曾被診斷患有惡性腫瘤但目前已無病灶，且骨骼肌肉疼痛超過3個月（且30天中至少有15天疼痛），疼痛評分大于等于4分（BPI，簡明疼痛評估量表）講英語的成年人。   

如果病人報告肌肉骨骼疼痛是主要的疼痛來源，非肌肉骨骼疼痛綜合征（如頭痛、內臟腹痛、神經性疼痛）可以作為合并癥出現(xiàn)。我們排除了需要服用藥物的炎癥性關節(jié)炎患者、幻肢痛、通過自我報告提出的與疼痛相關的退伍軍人健康管理局、社會保障或工人傷殘補償索賠；或植入了帶電醫(yī)療設備的患者。   

2.3招募和隨機化   

研究人員在紀念斯隆-凱特琳癌癥中心患者登記處確定潛在合格參與者，并向他們發(fā)送招募信，詳細介紹本研究。研究的臨床醫(yī)生與感興趣的患者會面，確認符合資格標準?；颊咄瓿蓵嬷橥鈺?，并分別以2:2:1的比例隨機接受電針、耳針或常規(guī)護理。隨機化是通過具有完全分配隱藏的安全系統(tǒng)進行的，使用排列塊隨機化，并根據(jù)招募地點和基線阿片類藥物使用情況進行分層。研究的統(tǒng)計人員對治療的分配是盲目的。   

2.4電針   

電針干預由在腫瘤學領域擁有5年以上經驗的持證針灸師進行。針灸師分別在疼痛部分和其他部位各選取4個穴位。針灸師對穴位上的皮膚進行消毒，以適當?shù)慕嵌炔迦脶樉尼槪⊿EIRIN）。針刺得氣后，選取4個穴位用A3922 E-TIM II電針儀以2 Hz電量刺激。留針30分鐘?；颊咴?0周內接受10次治療。每兩周對電針療程進行一次審計，以確保遵守針刺方案。   

2.5耳針   

由相同資質的醫(yī)師依照美國軍方制定的耳穴標準——戰(zhàn)場針灸（battlefield acupuncture），采用固定穴位處方，使用ASP針（Sedatelec）并視患者疼痛情況依次刺激雙耳的扣帶回穴、丘腦穴、Ω2穴、零點穴和神門穴（cingulate gyrus point、thalamus, omega 2, point zero, and shen men）。（見圖1）具體操作如下：先取單耳的扣帶回穴，后示患者步行1分鐘，若患者疼痛部位評估大于1分（滿分為10分），則接著取對側耳的扣帶回點。剩余穴位依上述方式逐次施針。若滿足下列條件之一，則停止施針：

（1）疼痛評估下降到1或0分；

（2）患者拒絕進一步增加穴位；

（3）暈針。留針3至4天。   

2.6常規(guī)治療   

接受常規(guī)護理的患者接受臨床醫(yī)生開具的標準疼痛管理，包括鎮(zhèn)痛藥物、物理治療和糖皮質激素注射?？紤]到拒絕潛在有益治療的倫理影響，患者可以選擇在第12周（主要終點持續(xù)時間）后接受10次針灸治療。   

2.7評估和結果   

評估主要終點為從基線到12周時的疼痛評分變化，具體以疼痛評分量表（BPI）予以量化。BPI包括4個與疼痛嚴重程度相關的問題，回答選項從0（無疼痛）到10（疼痛程度可想而知）不等。次要終點包括患者報告的健康評估系統(tǒng)評分，身心健康量化表評分，不同時間點的參與完成度以及每周鎮(zhèn)痛藥物使用情況。   

2.8統(tǒng)計分析   

主要假設是評估電針或耳針治療疼痛嚴重程度是否比常規(guī)治療更有效；如果兩種治療方法都有效，那么我們試圖確定耳針在減輕疼痛方面不劣于電針。因此，我們預先指定了一個連續(xù)的兩步門控多重測試程序，以保持臂之間主要終點比較的總體I型錯誤率α=0.05。在步驟1中，我們在電針與常規(guī)護理和耳針與常規(guī)護理的兩個優(yōu)勢測試之間平均分配0.05的總α。我們計劃繼續(xù)進行第2步，測試耳針是否不劣于電針，前提是第1步的優(yōu)勢比較在P<0.025閾值時均顯著。   

加權分析反映了這種把關方法。所有主要終點比較和功率分析均基于本文所述模型的第12周治療效果。對于步驟1的比較，假設每個針灸組的樣本量為144，常規(guī)護理組為72，到第12周，所有組的損耗率為20%，雙側顯著性閾值為P<0.025，基線和治療后評估之間的相關性為0.5，我們計算了80%的功率，以檢測電針與常規(guī)護理以及耳針與常規(guī)護理之間0.48的標準化平均差異。假設SD在2和3之間，則該效應大小轉化為0-10 BPI疼痛嚴重程度量表上的1到1.5分的差異。對于第2步的比較，假設兩個第1步的比較在P<0.025時都是顯著的，我們計算了80%的功率，發(fā)現(xiàn)耳針在BPI疼痛嚴重程度評分的變化方面不劣于電針。我們選擇標準化的非劣質差值為三分之一SD，因為它足夠小于標準化的BPI疼痛嚴重程度MCID（0.50 SD），并且考慮到2和3之間的預期SD，也將導致非劣質差值小于BPI原始評分指標的1分MCID。觀察到的SD為1.97，非劣效幅度為0.657分。   

為了分析主要結果，我們預先指定了一個約束線性混合模型，在該模型中，我們將治療組約束為具有共同的基線平均值，反映了基線評估的隨機化前時間。因變量載體包括隨機化前基線（第0周）BPI疼痛嚴重程度評估以及第4、10、12、16和24周的所有隨機化后評估。自變量是隨機化分層變量（累積部位和基線阿片類藥物使用）、治療組、周（分類）和每周組的相互作用。模型中包括了患者水平的隨機截距，以說明患者體內的重復結果測量。所有至少有1項結果評估的隨機患者均被納入該模型。線性混合模型在丟失的隨訪數(shù)據(jù)是隨機丟失的合理假設下提供了有效的推斷。因此，我們沒有估算缺失的價值。結果以最小二乘法平均數(shù)、平均差異和置信區(qū)間報告，關于各組間差異的推斷是基于各組間交互作用的模型系數(shù)和模型調整后的平均值對比。在第12周，電針與常規(guī)護理之間以及耳針與常規(guī)護理之間的2個主要終點的比較報告了97.5%的CI；所有其他的比較報告了95%的CI。我們預先指定了第12周和第24周各組之間的比較。第12周是治療后的第一次結果評估，是主要終點的重點。第24周的比較可以評估針灸治療效果的長期持久性。   

我們使用相同的模型來分析連續(xù)的次要結果（BPI疼痛干擾評分、病人報告結果測量信息系統(tǒng)--全球健康的精神和身體成分評分，以及定量鎮(zhèn)痛藥物評分）。由于多重比較有可能導致I型錯誤的膨脹，次要結果的分析結果應被解釋為探索性的。所有的分析都是使用R，4.0.2版（R統(tǒng)計計算基金會）進行的。   

3. 結果   

3.1. 參與者  

從2017年3月到2019年10月，我們篩查了676名癌癥幸存者，316名患者拒絕參加或不合格。在360名納入患者中，145人被隨機分配到電針組，143人被分配到耳針組，72人被分配給常規(guī)護理組。電針組145例中，136例（93.8%）完成8次或8次以上治療。耳針組143例中，117例（81.8%）完成了8次或8次以上的治療。在所有參與者中，20人（5.6%）在第12周的主要終點時退出了數(shù)據(jù)收集（圖1）。

3組患者的人口統(tǒng)計學和臨床特征在基線時是相似的?；颊叩钠骄⊿D）年齡為62.1（12.7）歲，251（69.7%）人為女性，88（24.4%）人為非白人。平均（SD）基線BPI疼痛嚴重程度評分為5.2（1.7）分，平均（SD）疼痛持續(xù)時間為5.3（6.5）年，210（60.5%）名患者使用止痛藥物（表1）。   

3.2.主要指標

從基線水平到第12周時，與常規(guī)治療相比，電針治療可降低BPI評分1.9分（97.5% CI，1.4~2.4分；P＜0.001；Cohen d，0.97），耳針療法可降低BPI評分1.6分（97.5% CI，1.0~2.1分；P＜0.001；Cohen d，0.83），耳針組BPI分值下降值低于電針組，且未證實其非劣效性（單側95%可信區(qū)間0.664＞0.657的非劣效界；P=0.055）。兩組的鎮(zhèn)痛效果一直持續(xù)到研究結束（圖2和表2）。

3.3.次要指標   

電針/耳針組相較于常規(guī)治療組均能有效恢復患者被疼痛影響的生活功能，改善身心健康程度，且在針刺療程結束后（12周后）電針/耳針組止痛藥的使用量也明顯低于常規(guī)治療組，并且在第24周相對于基線仍有所減少（表2）。   

3.4.不良事件  

兩組不良事件均為輕至中度。電針治療組最常見的不良反應為挫傷（10.3%），有1例（0.7%）因不良反應停止治療，而耳針組最常見不良反應則為耳朵疼痛（18.9%），有15例（10.5%）患者因不良反應中止治療。

中西合璧述評： 

慢性疼痛是一種常見的、具有挑戰(zhàn)性的疾病。在這項針對不同癌癥幸存者的慢性肌骨疼痛的隨機臨床試驗中，與常規(guī)護理相比，電針和耳針都改善了疼痛的嚴重程度、與疼痛有關的功能干擾和生活質量，并減少了鎮(zhèn)痛藥的使用。雖然兩種針灸技術都很有效，但耳針的停治率比電針高，并且不符合電針的非劣效性標準。

PEACE研究納入樣本數(shù)量較大，涵蓋的惡性腫瘤類別較多，是證據(jù)水平較高的前瞻性隨機對照研究。這一研究為針刺治療慢性疼痛再添有力證據(jù)，且適用人群擴大至癌癥康復患者，為此類人群提供了非藥物鎮(zhèn)痛的可能。戰(zhàn)地針灸是一種新的耳穴針灸技術，已在退伍軍人健康管理局標準化并成功實施，并有初步有效性報告。醫(yī)療隊伍有可能配備這種技術，以擴大在沒有廣泛使用電針的環(huán)境中的非藥物治療選擇。

該研究也有不足之處。如缺乏假處理對照組，對病人或醫(yī)護人員缺乏盲法。

未來也許可以測試將這兩種針灸干預方法結合起來是否會產生更好的效果，或者對一種技術沒有反應的人是否會對另一種技術產生反應。

譯稿：周亞蘭、盧禮悅

中西合璧述評：宋建鋼 

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