介紹

草酸鈣結(jié)石只有在由于液體中鈣和草酸根離子過飽和而在泌尿道中形成草酸鈣晶體時才會形成?？紤]到這一前提，可以得出這樣的觀點，即如果草酸鹽濃度足夠低，則可以防止結(jié)石的形成。這是安全和可行的，因為草酸鹽似乎不會在人類中形成任何功能性作用，并且來自飲食和作為新陳代謝不需要的副產(chǎn)品。結(jié)石形成者和對照組尿液草酸鹽排泄的病例對照比較顯示，5 毫克草酸鹽的差異可能與某些組的結(jié)石風(fēng)險增加大約 70-100% 有關(guān)。

為什么經(jīng)過幾十年的研究，仍未出現(xiàn)消除草酸鈣結(jié)石的明確途徑？造成這種僵局的原因有兩個：(1) 目前還沒有既定的醫(yī)學(xué)療法或飲食方案可以減少草酸鹽的內(nèi)源性合成，以及 (2) 實際上不可能從飲食中完全消除草酸鹽或防止其在腸道中產(chǎn)生吸收。雖然目前可能無法通過將尿液中的草酸鹽降低到非常低的水平來消除結(jié)石，但一些實驗研究表明，可以將膳食草酸鹽的吸收降低到應(yīng)該減少結(jié)石復(fù)發(fā)的水平。此外，人們希望減少關(guān)鍵酶表達的新治療策略可以減弱內(nèi)源性草酸鹽合成。我們將回顧這些發(fā)展，

對體內(nèi)草酸鹽的獨特處理

有助于形成鈣結(jié)石的主要離子是鈣、磷酸鹽、草酸鹽和檸檬酸鹽。草酸鹽在這些離子中是獨一無二的，因為尿液中吸收和排泄的量幾乎不受生物控制。相比之下，鈣和磷酸鹽的吸收和排泄受激素調(diào)節(jié)，而檸檬酸鹽的排泄主要由腎轉(zhuǎn)運和代謝決定。已知胃腸道草酸鹽吸收不受調(diào)節(jié)，與其他離子相比，它的吸收很低且 <15%。吸收的草酸鹽幾乎全部隨尿排出。一小部分 (<10%) 可能會分泌回腸道 [ 2 ]，如果血漿草酸鹽水平升高超過 4 μM，則認(rèn)為草酸鹽的腎分泌受到刺激 [ 3]].

草酸鈣結(jié)石病中一個被忽視的因素是腎結(jié)石的生長不太可能是恒定的，而是一個響應(yīng)草酸鹽濃度短暫急劇增加的過程。當(dāng)飯后 3-6 小時腎臟充滿形成結(jié)石的鹽并形成草酸鈣晶體時，可能會發(fā)生這種情況。例如，每月攝入一次已知草酸鹽含量高而鈣含量低的菠菜沙拉，可能會導(dǎo)致結(jié)石在 12 個月內(nèi)大量生長。這種結(jié)石快速生長的風(fēng)險與不經(jīng)常攝入高草酸鹽食物相關(guān)，可能導(dǎo)致食物頻率問卷分析無法充分確定與膳食草酸鹽相關(guān)的結(jié)石風(fēng)險的實際大小。然而，盡管有這些限制。

膳食草酸鹽和腸道草酸鹽吸收

我們已經(jīng)表明，膳食草酸鹽對尿液草酸鹽排泄有重要貢獻 [ 5]. 我們估計它平均貢獻了排泄草酸鹽的 40-50%。這一點現(xiàn)在已被廣泛接受，但由于多種原因，其在結(jié)石形成中的作用仍未得到充分認(rèn)識。膳食草酸鹽的攝入量可能難以確定，原因是食物草酸鹽表相互矛盾、食物草酸鹽含量因品種差異和氣候影響而存在巨大差異，以及使用膳食記錄、膳食回憶或食物估計食物攝入量的固有錯誤頻率問卷。這些問題因食譜中復(fù)雜多變的食物組合而變得更加復(fù)雜。這些因素也使得在實驗研究中控制膳食草酸鹽變得具有挑戰(zhàn)性。為了抵消膳食草酸鹽研究中的這些影響，我們測量了所有使用的食物的草酸鹽含量，并確定了在特定日期食用的所有食物的勻漿中的草酸鹽含量。必須控制鈣的攝入量，因為它會影響草酸鹽的吸收，如下所述。由于尚不清楚的原因，腸道對膳食草酸鹽的吸收也存在很大差異 [6 ]。這種吸收似乎在接受可溶性草酸鹽負(fù)荷的個體內(nèi)部和個體之間有很大差異。另一個考慮因素是食物中草酸鹽的生物利用度。如果食物含有更多的可溶性（非結(jié)晶草酸鹽），則更多的草酸鹽將通過胃腸道吸收，這將增加草酸鹽的排泄。

膳食鈣和尿草酸鹽排泄

膳食中膳食鈣的量對尿草酸鹽排泄有顯著影響，當(dāng)鈣攝入量低時尿草酸鹽排泄增加，當(dāng)鈣攝入量升高時減少。Lemann 及其同事報告說，在正常受試者中，隨著飲食中鈣的增加，每日尿液中的草酸鹽減少，盡管飲食中的草酸鹽沒有得到控制 [ 8 ]。我們還證實，當(dāng)健康成年人的鈣攝入量較低（400 毫克/天）時，在嚴(yán)格控制代謝飲食的情況下，尿液中草酸鹽的排泄量會更高 [ 5]. 膳食鈣的這種作用被假設(shè)是由于隨著膳食鈣的增加，腸腔中結(jié)晶草酸鈣的產(chǎn)生，從而限制了腸道草酸鹽的吸收并減少了其尿液排泄。相反，隨著鈣攝入量的減少，更多的草酸鹽將可溶，從而增加凈草酸鹽胃腸道吸收和尿草酸鹽排泄。von Unruh 等人進一步研究了每日鈣攝入量對草酸鹽吸收的影響。誰評估了健康受試者每日鈣攝入量不同（200、360、600、1200 和 1800 毫克/天）時可溶性草酸鹽負(fù)荷的吸收 [ 9]. 較低鈣攝入量序列的鈣源來自飲食，而攝入 1200 和 1800 毫克的鈣源來自飲食和補充劑。每日鈣攝入量與草酸鹽吸收之間存在線性反比關(guān)系，范圍在 1.7% 和 16.9% 之間。

草酸鹽在體內(nèi)的合成

草酸鹽是在肝臟中產(chǎn)生的，在較小程度上由氨基酸、羥脯氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸和色氨酸以及二醛、乙二醛的代謝產(chǎn)生于腎臟 。正如我們對實驗動物的一些研究表明的那樣，激素和代謝物濃度的系統(tǒng)性波動可能會影響這些合成途徑。胰高血糖素和丙氨酸是我們已經(jīng)確定的兩種此類潛在修飾劑。我們對零草酸鹽飲食中尿草酸鹽排泄的研究表明，內(nèi)源性草酸鹽合成可能會出現(xiàn)適度波動. 飲食第 3-5 天 24 小時草酸鹽排泄的平均個體內(nèi)變異系數(shù) (CV) 為 15.8%，個體內(nèi)變異系數(shù)為 23.5%。

維生素 C 在執(zhí)行其抗氧化功能時可以在組織中分解為草酸鹽。Taylor 等人報道了維生素 C 攝入量與腎結(jié)石形成之間的關(guān)聯(lián)。在一項對約 50,000 名男性衛(wèi)生專業(yè)人員的前瞻性研究中 [ 17 ]。攝入量 >218 毫克/天的男性結(jié)石形成風(fēng)險比攝入量 <105 毫克/天的男性高 31%（P = 0.01）。補充維生素 C 也會增加結(jié)石風(fēng)險，與不服用補充維生素 C 的人相比，攝入量 >1000 毫克/天會使風(fēng)險增加 16%。在瑞典男性進行的一項類似規(guī)模的研究中，補充維生素 C 的攝入量與結(jié)石風(fēng)險增加近兩倍有關(guān)結(jié)石風(fēng)險 [ 18]. 這種風(fēng)險似乎與每天服用的補充藥片數(shù)量有關(guān)。這兩項大型研究支持維生素 C 攝入量是腎結(jié)石發(fā)展的重要危險因素。Taylor 和 Curhan 在男性衛(wèi)生專業(yè)人員和女性護士結(jié)石形成的流行病學(xué)研究中支持草酸鹽形成造成的這種影響 [ 19 ]。他們報告說，維生素 C 對尿液中草酸鹽排泄的影響最大。與攝入量 <90 毫克/天的參與者相比，攝入量 >1000 毫克/天的參與者在針對混雜變量進行調(diào)整后，其尿草酸鹽排泄量高出 6.8 毫克/天。另有報道，攝入1g以上可明顯增加尿中草酸鹽排泄，甚至導(dǎo)致草酸鹽腎病。這些結(jié)果表明，草酸鈣結(jié)石形成者應(yīng)停止補充維生素 C，并應(yīng)減少攝入富含維生素 C 的食物。

減少膳食草酸鹽可降低尿草酸鹽排泄

我們對飲食中控制草酸鹽和鈣含量的正常受試者進行的研究表明，攝入 100-750 毫克/天的食物來源的草酸鹽會導(dǎo)致每攝入 100 毫克草酸鹽就會增加 2 毫克尿草酸鹽[ 5 , 23 ]。我們對每天含有少于 100 毫克草酸鹽的飲食的研究進一步表明，更大比例的飲食草酸鹽被吸收，大概是因為更多的草酸鹽以可溶性草酸鹽陰離子的形式存在 [ 5]. 采用超低草酸鹽含量（10 毫克/天）的飲食，估計有 25%（2.5 毫克）被吸收。草酸鈣結(jié)石形成者似乎對飲食中的草酸鹽有類似的反應(yīng)。Lieske 等人。據(jù)報道，患有高草酸尿癥的結(jié)石形成者在食用低草酸鹽（80–100 毫克/天）和正常鈣（1000 毫克/天）飲食時尿草酸鹽排泄減少了 36%。

膳食鈣降低草酸鹽吸收

鈣攝入量對草酸鹽吸收和草酸鹽排泄的影響先前分析主要是在正常受試者和可溶性草酸鹽負(fù)荷中。我們之前表明，這適用于食物來源的草酸鹽，但使用了草酸鹽吸收的替代物，即膳食草酸鹽對尿草酸鹽池的貢獻。這項研究也在健康的、非結(jié)石形成的成年人中進行 [ 5 ]。有推論證據(jù)表明這種關(guān)系適用于石材成型機。在 Borghi 及其同事的飲食研究中，低鈣（400 毫克/天）隊列的尿草酸鹽排泄在 5 年隨訪期間增加了 11%，而正常鈣（1200 毫克/天）隊列在此期間減少了 19% ), 低蛋白/低鹽組 [ 25]. 這項研究是在患有高鈣尿癥的復(fù)發(fā)性男性草酸鈣結(jié)石形成者中進行的。兩組的草酸鹽攝入量被認(rèn)為是相似的，因為他們被建議限制攝入富含草酸鹽的食物。同一組評估了正常鈣、低鈉/動物蛋白飲食對高草酸鈣結(jié)石形成者的益處。在此干預(yù)之前和期間，每日草酸鹽攝入量適中，分別為 143 和 121 毫克。他們報告說，通過這種飲食干預(yù)，尿草酸鹽排泄量調(diào)整后下降了 7.3 毫克/天。上述研究清楚地表明，通過飲食調(diào)整減少尿草酸鹽排泄的策略必須至少雙重控制，即減少草酸鹽攝入量和維持正常的鈣消耗。

Oxalobacter formigenes定植可減少草酸鹽吸收并促進腸道草酸鹽分泌

Oxalobacter formigenes是一種腸道生物，其獨特之處在于依賴草酸鹽作為碳源來提供能量和生長 [ 26、27 ]。在西方社會，它似乎占據(jù)了 30-40% 人口的腸道 [ 28 ]。結(jié)石形成者的定植率大約是該比率的一半，未定植的人發(fā)生腎結(jié)石的可能性高出 70% [ 28 ]。它的作用方式似乎是雙重的。首先，草酸鹽在腸道中的降解會降低其吸收，尤其是當(dāng)鈣攝入量較低時 [ 23、29 ]。其次，它可能促進草酸鹽分泌到腸道 [ 2]. 我們之前已經(jīng)在兩個人身上證明，他們可以通過攝入活的生物體進行定殖 [ 30 ]。此外，四個人在攝入具有草酸鹽負(fù)荷的O. formigenes后 6 小時內(nèi)草酸鹽排泄減少了 37-40% 。這些結(jié)果表明，將未定殖的結(jié)石形成個體定殖可能是一種降低結(jié)石風(fēng)險的廉價方法，尤其是與草酸鹽攝入相關(guān)的結(jié)石風(fēng)險。生物制藥公司 Oxthera ( www.oxthera.com ) 目前正在原發(fā)性高草酸尿癥患者中進行臨床試驗，以確定食用大劑量O. formigenes是否會減少尿液中草酸鹽的排泄。

降低尿草酸鹽排泄的其他策略

其他方法已被用于嘗試減少草酸鹽排泄。一項研究表明，給予乳酸菌益生菌可減少特發(fā)性高草酸尿癥患者的草酸鹽排泄 [ 31 ]；盡管這還沒有被其他人證實 [ 24 ]。應(yīng)進一步探索魚油的管理，以確認(rèn)其作用和作用方式 [ 32 ]。吡哆醇治療已被推薦用于高草酸尿癥患者。然而，它僅被證明對某些 1 型原發(fā)性高草酸尿癥患者有益 [ 33 ]。它在特發(fā)性高草酸尿癥患者中的應(yīng)用尚未通過精心設(shè)計的研究得到證實 [ 34]]. 從理論上講，它可以使這些患者受益，因為它可以促進丙氨酸乙醛酸氨基轉(zhuǎn)移酶的活性，從而將乙醛酸從草酸合成中轉(zhuǎn)移出去或可能刺激其他氨基轉(zhuǎn)移酶。

阻斷代謝途徑中草酸鹽的合成是減少草酸鈣結(jié)石患者尿液草酸鹽排泄的明顯治療方法。默克制藥公司投入大量資金開發(fā)乙醇酸氧化酶抑制劑，這是一種將乙醇酸轉(zhuǎn)化為乙醛酸的肝臟特異性酶，乙醛酸是草酸鹽的直接前體[ 35、36 ]。最近，這種酶重新成為治療性 siRNA 的靶標(biāo)，以阻斷罕見疾病原發(fā)性高草酸尿癥中的草酸鹽合成。有關(guān)此方法的更多信息，請訪問公司網(wǎng)站（www.alnylam.com和www.dicerna.com）). 然而，截至目前，除了補充吡哆醇外，還沒有其他藥物可以減少內(nèi)源性草酸鹽的合成。我們認(rèn)為，羥脯氨酸脫氫酶是良好的治療靶點，可阻斷因原發(fā)性高草酸尿癥患者的羥脯氨酸分解而導(dǎo)致的草酸鹽合成 [ 37 ]。我們還預(yù)計這種治療方法也將有效減少特發(fā)性草酸鈣結(jié)石的形成。此外，限制食用富含羥脯氨酸的食物可能被證明是有益的。

增加鎂的攝入量以結(jié)合腸道中的草酸鹽也被認(rèn)為是減少草酸鹽吸收的一種方法。鎂確實會降低作為可溶性草酸鹽負(fù)荷提供的草酸鹽的吸收 [ 38 ]，但一項針對結(jié)石患者的隨機臨床試驗并未發(fā)現(xiàn)補充鎂對結(jié)石形成有任何影響 [ 39 ]。

結(jié)論

有許多方法可以用來減少尿液中草酸鹽的排泄，這些方法概述于表格1. 降低尿液中草酸鹽的量和濃度是減少草酸鈣結(jié)石病復(fù)發(fā)的有效策略，同時患者應(yīng)有適當(dāng)?shù)囊缽男?。結(jié)石形成者實施這一策略的最簡單方法是避免食用富含草酸鹽的食物，并在每餐中增加鈣的攝入量。美國泌尿外科協(xié)會關(guān)于腎結(jié)石的醫(yī)學(xué)和飲食預(yù)防指南文件認(rèn)可了這一策略 [ 40 ]。多喝水也會降低尿液中的草酸鹽濃度。為獲得最大效果，建議使用食物表和其他營養(yǎng)來源將草酸鹽攝入量調(diào)整至 <100 毫克，并將鈣攝入量調(diào)整至 1000–1200 毫克/天。未來的進展可能包括確保O. formigenes的殖民化以及減弱內(nèi)源性草酸鹽合成的醫(yī)學(xué)療法的發(fā)展。

表格1降低尿液草酸鹽的建議

Holmes RP, Knight J, Assimos DG. Lowering urinary oxalate excretion to decrease calcium oxalate stone disease. Urolithiasis. 2016 Feb;44(1):27-32. doi: 10.1007/s00240-015-0839-4. Epub 2015 Nov 27. PMID: 26614109; PMCID: PMC5114711.

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