撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

衰老 是由復(fù)制耗竭、致癌激活或基因毒性藥物等應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞反應(yīng)。 在衰老誘導(dǎo)后，細(xì)胞進(jìn)入穩(wěn)定的細(xì)胞周期阻滯狀態(tài)，這一過程由細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 （例如p16INK4a和p21CIP1） 的上調(diào)介導(dǎo)。衰老細(xì)胞還經(jīng)歷多種表型變化，包括形態(tài)改變、染色質(zhì)重塑、細(xì)胞器重組、代謝改變和產(chǎn)生一種被稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的生物活性分泌組。急性衰老誘導(dǎo)是一種保護(hù)性反應(yīng)，通過限制受損細(xì)胞的復(fù)制來限制癌癥和纖維化。然而，衰老過程中積累的衰老細(xì)胞會導(dǎo)致許多病理。在老年正常小鼠中選擇性殺死p16 INK4a 陽性衰老細(xì)胞，可以改善健康狀況、延長壽命，并緩解動脈粥樣硬化、骨關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)退行性疾病等病理。這些研究結(jié)果為治療衰老奠定了基礎(chǔ)。近日，英國帝國理工學(xué)院的研究人員在 Nature Cell Biology 期刊發(fā)表了題為：COPI vesicle formation and N-myristoylation are targetable vulnerabilities of senescent cells 的研究論文。該研究通過RNAi篩選，發(fā)現(xiàn)了一個名為包被蛋白復(fù)合物I（COPI）的Senolytic靶向通路，靶向抑制該通路，能夠?qū)е滤ダ霞?xì)胞的死亡，從而改善了癌癥及纖維化小鼠模型的結(jié)局。該研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)， 一類間接抑制COPI通路的藥物——N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑（NMTi） 可作為殺死衰老細(xì)胞，治療癌癥及纖維化等年齡相關(guān)疾病的候選藥物。這項研究發(fā)現(xiàn)了衰老細(xì)胞之前未知的脆弱性，為治療癌癥、纖維化及其他衰老相關(guān)疾病開辟了新的可能性。目前已發(fā)現(xiàn)了多種 Senolytics （衰老抑制劑） ，能夠選擇性清除衰老細(xì)胞，重建組織穩(wěn)態(tài)，改善許多年齡相關(guān)疾病的預(yù)后。包括達(dá)沙替尼和槲皮素 （簡稱D+Q） 、Bcl2家族抑制劑如ABT-263和ABT-737、改良的FOXO4-p53干擾肽、HSP90抑制劑、心肌苷和β-半乳糖苷酶活化納米顆粒以及前藥。首次在人類中進(jìn)行的研究已經(jīng)證實了Senolytics在減輕人類患者衰老負(fù)擔(dān)方面的潛力。然而，一種針對骨關(guān)節(jié)炎的Senolytic藥物MDM2抑制劑的二期臨床試驗的失敗，突顯了發(fā)現(xiàn)更有效和更特異性的Senolytics的必要性。為此，我們需要全面揭示促進(jìn)衰老細(xì)胞存活的分子通路。
在這項研究中，研究團隊使用基于基因干擾（RNAi）的基因篩選，在7000多個可成藥基因中尋找影響衰老細(xì)胞存活的分子通路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一個名為包被蛋白復(fù)合物I（COPI）的Senolytic靶向通路，靶向抑制該通路，能夠?qū)е滤ダ霞?xì)胞的死亡。而靶向該 通路的治療，能夠改善了癌癥和纖維化小鼠模型的結(jié)局。 進(jìn)一步研究顯示，在一種名為顱咽管瘤的兒童腦腫瘤的臨床前模型中測試這種Senolytic時，其能夠殺死大多數(shù)衰老細(xì)胞。這些結(jié)果表明，值得進(jìn)一步探索這種藥物作為對抗侵襲性腫瘤的潛在治療方法。
基于這些發(fā)現(xiàn)，研究團隊探索了靶向COPI通路的候選藥物。雖然現(xiàn)有的一些藥物可以直接干擾COPI通路，但由于其在血液中的半衰期較短，因此效果有限，不適合臨床使用。
因此，研究團隊與 Myricx Bio 公司合作，研究了另一類間接抑制COPI通路的藥物——N-肉豆蔻酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑（NMTi）是否也可以靶向衰老細(xì)胞，實驗結(jié)果是積極的，NMTi表現(xiàn)出強大的Senolytic作用，能夠選擇性殺死衰老細(xì)胞，有效改善小鼠模型中癌癥和纖維化的結(jié)局。
論文通訊作者 Jesus Gil 教授表示，這項工作定義了一種新型Senolytic藥物，擴展了治衰老相關(guān)的多種疾病的可能性，包括癌癥、特發(fā)性肺纖維化 （IPF） 或非酒精性脂肪性肝炎 （NASH） 等等。
總的來說，這項研究發(fā)現(xiàn)了衰老細(xì)胞之前未知的脆弱性，為治療癌癥、纖維化及其他衰老相關(guān)疾病開辟了新的可能性。據(jù)悉，研究團隊正在進(jìn)行進(jìn)一步的研究和潛在臨床試驗，這代表著在我們在追求健康老齡化方面取得的有希望的新進(jìn)展。論文鏈接 ：
https://www.nature.com/articles/s41556-023-01287-6

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